PM2.5與支氣管哮喘相關性及分子機制研究進展

溫軍祥，王雪，谷海龍，史有奎

1.濰坊醫學院，山東 濰坊 261000；

2.文安縣醫院，河北 廊坊 065800；

3.濰坊醫學院附屬醫院急診科，山東 濰坊 261000

環境污染是現代社會的一個重要挑戰，特別是在發展中國家。例如，我國政府和所有公民都在努力通過促進節能減排的方式來減少空氣污染[1]。還有，最近的《巴黎氣候協定》(COP21，2015)等國際合作，就是為了指導世界從當前嚴重的環境污染中走出來。一般來說，空氣污染是通過空氣中微粒的實際暴露對人體造成不利影響。PM2.5(定義為顆粒物水平直徑為2.5 μm)是用來反映每日空氣污染水平的指標。大量研究證明PM2.5空氣污染暴露與呼吸疾病的發病率和死亡率之間存在關聯[2]。強有力的證據已經證明，支氣管哮喘與PM2.5暴露之間的關系最為密切[3]。本文就PM2.5 的一般理化性質、PM2.5 與成人支氣管哮喘疾病的關系以及PM2.5 引起成人支氣管哮喘的可能相關機制進行綜述。

1 PM2.5 簡介

1.1 PM2.5 的來源 PM2.5 的來源比較復雜，PM2.5源于不同類型的農村活動[4-5]、都市[6-7]、工廠[8]和礦區[9-10]，以及其他相關活動，如建筑工地和海洋活動[11]。這些粒子產生的主要來源有直接排放和二級排放，其中二級排放來自不同化學物質的混合物，如：二氧化硫(SO2)、氧化氮(NOX)、氨(NH3)和聚芳化合物。

1.2 PM2.5 的組成 PM2.5 的組成是有機(如VOC、pop)和無機[如硫酸鹽(SO4)、氯(Cl)、鉀(K)、鈣(Ca)、硝酸鹽(NO3)、金屬銅(Cu)和鋅(Zn)、水溶性離子、多環芳烴、碳]的復雜混合物[12]。BOZLAKER 等[13]報道了鋇(Ba)、溴(Br)、鎳(Ni)、鉻(Cr)、硫(S)、硅(Si)、鎂(Mg)等元素在PM2.5 中的組成可能高于其他礦物。由于PM2.5 的表面積大，并在空氣中懸浮時間長，因此，增加了對呼吸道及肺部的暴露概率。

2 PM2.5與成人支氣管哮喘的關系

GUARNIERI 等[14]回顧了2009 年1 月1 日至2014年2 月28 日發表的關于環境空氣污染對哮喘影響的文獻，總結出環境水平的PM2.5 是成人支氣管哮喘病情加重的高危因素，并確定了一些支持PM2.5是新發哮喘病例病因的證據。ORELLANO 等[15]通過總結2000 年1 月至2016 年10 月發表的關于環境空氣污染與哮喘的文獻，發現選定的空氣污染物與哮喘惡化之間存在關聯性。劉一鵬等[16]通過調查1990 年和2010年的支氣管哮喘發病率發現，20年時間內發病率較前上升了2.11%，且影響發病率上升的主要因素與PM2.5呈正相關。因此，從上述結論表明，PM2.5與成人支氣管哮喘之間有著非比尋常的聯系。

2.1 PM2.5 長期暴露時間與成人支氣管哮喘之間的關系 長期(數月至數年)暴露于PM2.5可以增加支氣管哮喘患者經濟負擔，同時增加死亡率。一項以長沙市作為研究對象，通過分析2013—2017年長沙城市的環境質量數據和公共衛生數據，以哮喘為PM2.5污染健康影響的端點，根據接觸反應系數、泊松回歸模型和health-impact-assessment-related 方法，評估與PM2.5相關的健康損失，結果表明：以2017年為例，當年PM2.5平均濃度下降到35 g/m3時，哮喘對健康損失的貢獻率為7.18%，當年PM2.5 平均濃度下降到10 g/m3時，哮喘對健康損失的貢獻率為7.29%，PM2.5 降至35 g/m3和10 g/m3時，哮喘的超額健康效應為前者的2.12 倍，同期，哮喘作為研究端點可以避免的健康損失為前者的2.33倍[17]。LIU等[18]通過納入2013—2018年約5 900 萬普通人群的哮喘病例交叉研究發現：長期暴露于PM2.5 與哮喘死亡率顯著相關，PM2.5 每增加一個IQR(四分位間距)，哮喘死亡率增加7%，PM2.5暴露增加哮喘死亡概率的生物學合理性，已經得到了動物研究和健康及哮喘患者對照暴露實驗的支持，但其潛在機制尚未完全了解。KAMAL 等[19]通過分析2014—2015 年中國190 個城市PM 污染濃度，利用PM2.5污染數據以及不同健康終點的E-R函數，估算了空氣污染對健康的定量影響，計算出PM2.5污染造成的經濟損失約占中國當年GDP的1.02%。雖然PM2.5對于單獨個體的危險性比較小，但對于整體人群的危害可是相當可觀，尤其是患有基礎疾病，如糖尿病、高血壓、冠心病以及慢性支氣管炎的患者，其危害性更是厲害。

2.2 PM2.5 短期暴露時間與成人支氣管哮喘之間的關系 短期PM2.5暴露(數小時至數天)會引起哮喘患者在急診就診的相對危險度(relative risk，RR)升高。王安旭等[20]通過對2013—2015 年29 705 例我國杭州哮喘患者采用時間序列廣義相加模型及分層分析的方法，通過研究空氣污染對哮喘影響的滯后效應發現，PM2.5 日均濃度與哮喘就診人次之間存在滯后效應且其影響在滯后5 d達到最大，PM2.5濃度每升高10 μg/m3，哮喘就診人次的RR 升高1.005 6 (95% CI:1.002 1~1.009 1)。一項收集了中國合肥市新農合(NRCMS)每種疾病患者的每日入院數據，并獲取2014年1 月至2016 年3 月的大氣污染物的氣象數據，采用分布滯后非線性模型分析，得出哮喘患者在急診就診與滯后7~14 d 的PM2.5 日均濃度有關，在滯后12 d 時達到高峰，12 d 時累積效應達到RR=1.057(95% CI 1.010~1.104)[21]。越來越多的研究已經認為，PM2.5 暴露是成人支氣管哮喘發作的重要誘因之一。

3 PM2.5引發支氣管哮喘的相關分子機制

3.1 氧化應激 哮喘是由多種細胞包括嗜酸粒細胞、肥大細胞、T 淋巴細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、氣道上皮細胞等及細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[22]。哮喘的特點是慢性肺部炎癥和氣道高反應性[23]。眾多研究已經證明哮喘與PM2.5 有關，有研究發現，每增加10 g/m3PM2.5 暴露量，患者咳嗽癥狀發生率增加33%，咳痰癥狀發生率增加23%，呼氣峰日變化率會降低11%[24]。還有研究發現[25]，長期暴露在PM2.5 的環境中可降低人群的1 s 用力呼氣量以及用力肺活量，加速了健康成年人肺功能的下降。哮喘發病機制中的氣道炎癥和免疫應答機制與環境污染物PM2.5 的化學成分和大小分布有關，有報道稱隨著科技的快速發展，其中在電子垃圾回收區中PM2.5的重金屬鉛含量顯著增加，污染區居民血液樣本中的鉛含量也隨之增加，而當血鉛含量超過5 g/dL 時可能會誘發哮喘，這一現象必須引起注意[26]。因此，生活在高度污染環境的工業化城市的哮喘患者需要采取預防措施，避免支氣管哮喘暴露于PM2.5 后加重。PM2.5 還可引起炎癥反應和氧化應激，氧化應激在信號轉導途徑中起著關鍵的調節作用，NF-κB信號和組蛋白經過氧化應激的反應性修改之后，在肺部疾病的發生發展中的關鍵作用也隨之改變[27]。在先前的研究中,短期暴露在PM2.5 的小鼠，其誘導炎性細胞和炎癥介質的表達明顯增加，包括腫瘤壞死因子α、IL-6、IL-1β、c Fos和c Jun蛋白，其c Fos和c Jun蛋白具有提供給超氧化物歧化酶和一氧化氮合酶活性代謝的作用[28]。有報道稱，在健康小鼠的研究中，低劑量短期的PM2.5暴露就可以導致肺表面發生氧化應激反應，肺的氣道表面發生氣道炎癥[29]。此外，PM2.5可提高支氣管哮喘小鼠NF-E2相關因子2(Nrf2)的表達水平，Nrf2與氧化應激相關[30]。還有，PM2.5暴露可增加體外IL-8的表達，IL-8的表達是通過氧化應激和內吞作用介導的[31]，由此可見，氧化應激反應與支氣管哮喘的發生發展存在著必然的聯系，而PM2.5 卻是引發氧化應激反應的引物之一。還有研究報道，PM2.5還通過阻斷Notch信號通路破壞支氣管哮喘小鼠的免疫平衡，從而增加氧化應激[32]。例如：鼻黏膜上皮細胞暴露于PM2.5中，ROS和Nrf2水平升高，ROS和Nrf2與氧化應激有關[33]。為了探索PM2.5的功能在哮喘的發病機制，一個研究小組揭示哮喘小鼠對PM2.5 顯示的IL-4 和IL-10 的表達，PM2.5 暴露后炎癥浸潤和杯狀細胞化生加速，并檢測到2 型輔助T細胞介導的免疫反應[34]。因此通過上述各項研究以及通路假說證明：PM2.5 暴露引起的呼吸道氧化應激損傷治療策略提供相當的參考價值。

3.2 變態反應 變態反應包括Ⅰ型超敏反應，Ⅰ型超敏反應是指機體受到某些抗原刺激時，引起的由特異性IgE 抗體介導產生的一種免疫應答，表現為局部或全身的生理功能紊亂。具有明顯個體差異和遺傳傾向。有研究證實，當過敏原附著于1 μm大小的顆粒微球上，可比同等劑量的可溶過敏原刺激出更加嚴重的過敏性哮喘癥狀[35]。在過敏原刺激下漿細胞可產生特異性IgE，附著在肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面，當再次受到同一過敏原刺激時便會使肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放組胺和白三烯等。

3.3 氣道重塑 氣道重塑以氣道慢性炎癥為發生基礎，表現為氣道上皮細胞黏液化生、平滑肌肥大/增生、上皮下膠原沉積和纖維化、血管增生等。最主要的轉移生長因子β(TGF-β)具有廣泛調節細胞增殖分化、促進結締組織蛋白合成的作用。TGF-β1 可誘導成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，肌成纖維細胞過度合成、分泌細胞外基質蛋白，導致細胞外基質基底膜增厚和基底硬度增加，加劇氣道重塑[36]。一項關于PM2.5 高暴露與低暴露的人群肺組織切片研究[37]也證實了這一結論，結果顯示PM2.5 較高地區人群的氣道壁纖維組織增厚、肌細胞大量增生。

4 展望

綜上所述，調查PM2.5 對支氣管哮喘疾病的影響是至關重要的，因為許多人口目前正在經歷嚴重污染。目前，PM2.5 各個成分誘發支氣管哮喘的具體機制研究并不確切，但根據相關的機制可以研發相應的分子靶向治療藥物或者篩選安全便攜的方式對哮喘易感人群藥物預防有一定的前景，從而抑制或減輕哮喘發作。