米氮平致不寧腿綜合征1例

張 偉，宋偉丹，項 露，張小莉（.聯勤保障部隊第九八四醫院藥劑科，北京 00094；2.武警北京市總隊機動第四支隊衛生隊，北京 0002）

1 臨床資料

患者，男性，23歲，主因“反復憑空聞聲，敏感3年余，加重3 d”，于2018年10月29日入院。患者于2015年7月初，一定誘因下發病，診斷為精神分裂癥，多次于我院精神科住院治療，痊愈出院。出院后患者未規律服藥，2018年10月26日，家人發現其言語增多，行為異常，再次到我院就診，以“精神障礙”收住精神科。患者現有不自主手抖，考慮藥物錐體外系反應。既往無藥物、食物過敏史，患者祖母有抑郁癥病史。

精神狀況檢查：意識清，舉止自然，接觸被動，檢查配合。睡眠差，需服用輔助睡眠的藥物。無思維鳴響，未查及視物變形、體形感知障礙、空間感知障礙、時間感知障礙。語量、語速、語音正常，思維不連貫，思維內容不暴露。記憶力、計算力、理解能力均正常，抽象概括能力未見明顯異常。定向力存，無自知力。

入院診斷：精神分裂癥；竇性心動過速；藥物反應。

入院后，自10月29日起給予富馬酸喹硫平片（300 mg，qn）治療精神分裂癥。10月31日，患者出現情緒低落、抑郁狀態，給予米氮平片（7.5 mg，qn）改善患者睡眠，給予甲磺酸瑞波西汀膠囊（4 mg，qd）改善患者抑郁狀態，1周后患者抑郁狀態明顯改善。11月5日，緩慢加量富馬酸喹硫平片劑量至500 mg·d-1。11月11日，患者訴睡眠差，經臨床藥師反復詢問，訴昨晚睡眠出現腿部不適，主要表現為癢、麻、蟻走感，運動后可稍緩解。臨床藥師考慮為米氮平引起的不寧腿綜合征，與臨床醫師溝通，建議停用米氮平片，同時改服鹽酸曲唑酮片（50 mg，qn）改善患者睡眠。臨床醫師接受藥師建議，2 d后患者睡眠得以改善，腿部不適癥狀未再出現。

2 討論

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）是一種神經感覺運動障礙，主要發生在下肢，休息和夜間癥狀加重，運動可暫時緩解。RLS很常見，流行病學研究顯示歐洲和北美成年人中RLS的患病率為5% ～10%，我國上海人口中RLS的患病率為1.4%[1]。米氮平在臨床上被廣泛用于治療伴有失眠的抑郁癥，目前國內外偶有報道米氮平致不寧腿綜合征的病例[2-3]。

2.1 米氮平致RLS的關聯性評價

患者入院后，10月29日起給予富馬酸喹硫平，10月31日起給予米氮平，11月10日晚，患者腿部出現癢、麻、蟻走感，運動后可稍緩解，符合RLS診斷標準。患者停用米氮平，不適癥狀2 d后消失，繼續應用富馬酸喹硫平未再出現此癥狀，該患者服用米氮平前無相關疾病及藥品不良反應史。一項藥源性不寧腿綜合征的研究指出，大多數患者服用米氮平15 ～ 60 mg·d-1就能引起RLS，同時也有少數患者在使用7.5 mg·d-1后也能誘發RLS，未顯示出明顯的劑量依賴性，提示醫生和臨床藥師，即使低劑量的米氮平（7.5 mg·d-1）也會引起RLS[4]，與本例患者用藥情況一致。根據藥品不良反應的關聯性評價標準，考慮此例RLS的發生很可能為米氮平所致。

2.2 米氮平致RLS的機制

RLS包括原發性和繼發性兩種，是遺傳和環境因素共同作用的結果。繼發性RLS可由多種疾病或因素引起，如缺鐵性貧血、妊娠（葉酸缺乏癥）、神經系統問題（椎間盤退變）、尿毒癥、終末期腎病和糖尿病等。除此之外，許多藥物已被證實會誘發或加重RLS癥狀[5-6]，一項關于精神科門診中抑郁癥患者的研究顯示，患者使用米氮平誘發或加重RLS的概率高達28%[7]。目前，臨床上對米氮平致不寧腿綜合征的發病機制尚不明確。多巴胺轉運障礙學說一直占據RLS發病機制中的主導地位，多巴胺影響RLS多發生在多巴胺神經元內，而非多巴胺神經元突觸后膜受體，主要通過“推拉機制”來發揮作用，其中D1和D5受體受刺激后主要發揮興奮的作用，D2、D3和D4受體經刺激后主要發揮抑制興奮的作用[8]。米氮平具有特異性的阻斷突觸后5-HT2受體和5-HT3受體的能力，使5-HT1受體興奮性增強，而5-HT1A受體是多巴胺釋放的催化劑，5-HT2A受體是多巴胺釋放的抑制劑，米氮平可增加多巴胺釋放。因此，米氮平誘發RLS可能與突觸后D2受體功能下降導致多巴胺的轉運障礙有關。王海麗等[9]認為由于米氮平對組胺H1受體的親和力強，造成局部血液循環及代謝障礙、血管功能失調，可使下肢局部組織缺血、缺氧、某些代謝產物堆積并引起RLS。

2.3 米氮平的用藥監護

抑郁癥患者常合并應用其他藥物，一項關于米氮平誘導RLS的病因分析顯示，RLS的產生與曲馬多、非阿片類鎮痛藥、抗組胺藥和多巴胺受體阻斷劑（喹硫平和五種止吐藥）的聯合應用顯著相關，其中合用多巴胺受體阻斷劑后，RLS的發生率增加了4.7倍[4]。有研究報道喹硫平也能導致RLS的發生，并且在低至中劑量（25 ～ 250 mg）發生率存在劑量依賴性[10]。目前喹硫平引起RLS的機制不明，可能與多巴胺功能低下以及對多巴胺神經遞質抑制作用有關；喹硫平對D2受體親和力低，但在短時間內有足夠的D2受體占有率（58% ～ 64%），也可能與RLS的發生有關。喹硫平是一種新型非典型抗精神病藥物，通常在300 ～ 600 mg時是一種有效的抗精神病藥，在降低10倍劑量時通過H1受體發揮催眠作用，喹硫平與H1受體親和力高，其抗組胺作用被考慮與RLS發生有關[11]。本患者服用米氮平的同時服用富馬酸喹硫平，可能增加了D2受體的拮抗作用，導致多巴胺的轉運障礙，以及對多巴胺神經遞質的抑制作用，從而增加了RLS的發生率。因此臨床藥師在臨床實踐中應建議減少米氮平與喹硫平的聯用，選擇對5-HT、多巴胺受體親和力低的藥物。

精神疾病是一個長期治療的過程，患者常會服用感冒藥、退燒藥、抗過敏藥、抗睡眠障礙藥等藥物，常見的抗組胺藥物苯海拉明和止吐藥甲氧氯普胺、氯丙嗪，以及止癢藥鹽酸羥嗪，均可誘發不寧腿綜合征[12]，兩藥聯用可以增加不寧腿綜合征的發生風險，并且較容易被臨床醫師及患者所忽略。為減少藥品不良反應的發生，首先，臨床藥師應該提示醫生，患者若同時患有類似疾病時，應盡量避免使用含有上述成分的藥物，確有必要時，及時調整藥物的用量和療程，避免超量使用；其次，教育患者如果出現了腿部蟻走感，伴有癢、痛的癥狀，及時就診，不能自行停用抗精神病藥物，避免精神癥狀出現反復；最后，臨床藥師針對該患者重點開展藥學監護和用藥教育，減少其心理上產生煩躁、不安、焦慮感。

2.4 藥源性RLS的用藥建議

目前臨床上用于治療不寧腿綜合征的藥物主要包括多巴胺類藥物、阿片類藥物、苯二氮類藥物和鐵劑等。對于藥源性不寧腿綜合征的治療，可以根據患者的年齡，身體狀態和臨床癥狀來進行治療。對于輕度或部分間歇性癥狀患者，首先考慮停用可疑藥物。如果癥狀未改善，可以間斷性應用多巴胺受體激動劑和苯二氮類藥物，對于癥狀較輕的青年患者，可以選擇氯硝西泮；對于間斷藥物治療仍未改善的持續性癥狀，多巴胺受體激動劑和電壓依賴性（α-2-δ）鈣通道配體藥物在短期內效果均明顯，但α-2-δ鈣通道配體藥物如加巴噴丁和普瑞巴林顯示出更有效的長期效果，尤其對于存在特定共病（如疼痛、焦慮、失眠、沖動控制障礙或多巴胺受體激動劑相關成癮）的患者效果明顯[13]。大多數多巴胺受體激動劑都有導致RLS惡化的報道，但α-2-δ鈣通道配體藥物未發現有導致RLS惡化的風險，因此，國際指導方針建議初始治療選擇α-2-δ鈣通道配體藥物[14]。α-2-δ鈣通道配體藥物用于RLS治療臨床使用經驗有限，不良反應報道還較少，使用時應加強監護。如果確需使用多巴胺受體激動劑治療RLS時，醫生可以選擇新型非麥角堿類多巴胺受體激動劑普拉克索，普拉克索能夠對多巴胺D3受體產生選擇性作用，具有較強的內在活性，對D3受體具備較好的親和力，持續作用時間與半衰期更長，具有較好的安全性與耐受性，臨床應用效果明顯[15]。

綜上，本病例提示臨床醫生要準確把握疾病的診斷標準，仔細詢問癥狀，更好的鑒別類似疾病和不良反應，給予恰當的對癥治療；臨床藥師應積極做好患者用藥教育和用藥監護，確保患者用藥安全有效。