痰濕體質系列研究及在代謝性慢病防控中的應用*

王 琦

（北京中醫藥大學國家中醫體質與治未病研究院，北京 100029）

代謝性慢病屬于人類重大、多發疾病。《中國居民營養與慢性病狀況報告（2015）》報道2012年中國18歲及以上成人的血脂異常率為40.4%，高血壓患病率為25.2%，糖尿病患病率為9.7%[1]。醫學界對代謝性慢病的防控主要采取健康體檢和健康教育等措施，取得了一定成效，但遠未達到預期效果。面對中國慢性病“四高”特點（高人口基數、高發病率、高致殘率、高病死率）[2]，如何實現“個體防治”向“群體防治”的轉變，如何實現慢病的“早篩查、早預警、早預防”是亟待解決的問題。

痰濕體質系列研究，從痰濕體質判定標準的建立到宏微觀辨識技術的研發，從痰濕體質易患代謝性慢病的橫斷面流行病調查到微觀基礎研究的實證，從調體防治代謝性疾病的動物實驗研究到臨床藥效試驗，實現了從“一個人一個人的篩查”到“體質群體大面積篩查”，從“一個病一個病的預防”到“一類疾病的預防”，是從“異病同治”向“異病同防”的轉變，為代謝性慢病群體預防和防控關口前移提供了理論指導和技術支撐。

1 建立痰濕體質判定標準并構建宏微觀辨識技術，實現“早篩查”

古代醫家并未明確提出“痰濕體質”這一名稱，多稱為肥人、膏腴之人、富貴之人、膏粱之人等。筆者明確提出痰濕體質，構建了痰濕體質理論體系，從概念建立到基本原理、從影響因素到心理特征再到社會適應能力等對痰濕體質進行了全方位的描繪，并建立痰濕體質診斷標準和微觀輔助辨識技術。該研究首次探索體質的判定標準和技術，而不是疾病的診斷技術，為通過體質辨識實現早篩查和大面積篩查提供技術支撐。

全方位描繪痰濕體質特征。1）概念建立：痰濕體質是由于水液內停而痰濕凝聚，形成以黏滯重濁為主要特征的體質狀態。其表現特征為腹部肥滿松軟、口黏膩感、痰多胸悶、多汗且黏、額部油脂較多、眼泡浮、舌苔厚膩、身重不爽[3-4]。2）基本原理：痰濕體質土壤論，即痰濕體質是高血脂、高血糖、高血壓等多種代謝性慢病發病的“土壤”，通過調節痰濕體質，可以達到這類疾病的“異病同防”[5]。3）影響因素：采用橫斷面調查法，選擇江蘇、甘肅等7個地區社會和體檢中心人群2 230例，調查可能影響痰濕體質的人口學因素及其他相關因素。研究結果顯示，喜食油膩、低運動水平、早睡晚起、睡眠不規律、嗜煙等都是影響痰濕體質的重要因素。另外，混合喂養和人工喂養較之母乳喂養容易出現痰濕體質偏頗[6]。4）心理特征：痰濕體質和人格特征相關性的研究表明，痰濕體質性格隨和、相對內向、情緒穩定，這與痰濕體質痰濕內盛，陽氣內困，不易升發的生理特點有關[7]。5）社會適應能力：在社會適應能力即健康相關生命質量（HRQOL）調查研究顯示[8]，與平和質相比，痰濕體質在生理領域及軀體疼痛、社會功能兩維度HRQOL受損的相對危險度為最高，分別是平和質的5.95、4.28、4.01倍。

宏觀量化診斷標準。中醫診斷的定量與標準化是中醫診療中需要解決的重要問題。根據痰濕體質的概念和內涵，經過文獻調研，建立條目庫，并經過4次預調查和條目分析，形成痰濕體質判定量表，經過性能評價，證實其信度、效度良好。經過多次專家論證，結合全國范圍內21 948例大樣本流行病學調查和統計分析，制定了《中醫體質分類與判定》標準（含痰濕體質診斷標準），該標準已于2009年3月被中華中醫藥學會認定為行業標準，在全國范圍推廣實施[9]。

微觀輔助判定方法。1）通過41例痰濕體質與50例平和體質人類白細胞抗原（HLA）進行檢測和對比，鑒別得出痰濕體質在 HLA-A11、B12、B5、B35、B40 5個位點上基因頻率和抗原頻率增高。具有HLAB12抗原的人，其肥胖的發生率是沒有該抗原人的3.868倍。經統計學處理，B40有統計學差異，說明痰濕體質與HLA-B40有關聯。提示痰濕體質存在免疫遺傳學基礎，為痰濕體質分型研究提供了新的可行的客觀依據[10]。2）通過全基因組表達譜無監督聚類分析得出，痰濕體質與平和體質混合樣本在無監督的情況下聚成兩類，與宏觀體質分型幾乎吻合[11]。并篩選出分類準確率最高的支持向量機法（SVM），構建基因分類器，提取19個特征基因（1553106_at等），用于痰濕體質輔助判定。分類器敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值均達到94%以上[12]。

2 證實“痰濕體質是代謝性慢病的共同土壤”，實現“早預警”

通過多中心流行病大樣本調查、微觀生物學基礎研究證實，痰濕體質易患多種代謝性慢病，實現“早預警”。

2.1 流行病調查證實痰濕體質易患代謝性慢病

2.1.1 9省市18 805例成年人群體質與體重指數回歸分析 中國9省市（江蘇、安徽、甘肅、青海、福建、北京、吉林、江西、河南）18 805例成年人群體質類型與體重指數Logistic回歸分析結果顯示，與平和質相比，痰濕體質者超質量（OR，2.05；95%CI，1.79～2.35）和肥胖（OR，4.34；95%CI，3.52～5.36）的危險度均顯著增高[13]。

2.1.2 3 000例社區人群痰濕體質與代謝綜合征的相關分析 3 000例社區（其中代謝綜合征371例）人群痰濕體質與代謝綜合征患病雙變量相關分析顯示，代謝綜合征的發生與痰濕程度（量表測評分值高低）呈正相關。肯德爾等級相關系數=0.123，P＜0.001；斯皮爾曼等級相關系數=0.124，P＜0.001[14]。

2.1.3 247例肥胖人群痰濕體質的得分與冠心病相關分析 對247例肥胖人群痰濕體質的得分與冠心病患病情況進行相關性檢驗，結果顯示：在得分10～19分范圍內，痰濕體質得分與冠心病患病率呈直線正相關關系（r=0.931，P＜0.001）[15]。

2.1.4 9省市7782例高血壓人群體質類型調查 對中國9省市（同上）7 782例高血壓人群進行中醫體質的橫斷面調查。多元逐步Logistic回歸分析模型入選了3個中醫體質因素。其中，痰濕體質是影響程度最大的體質因素。以性別分層分析：男性和女性高血壓的最主要體質影響因素都是痰濕體質[16]。

2.2 微觀生物學基礎研究證實痰濕體質呈現代謝紊亂分子特征 從生理、生化、遺傳、轉錄、表觀、終產物等層面展開痰濕體質生物學基礎研究，證實其未病狀態下即呈現代謝紊亂傾向，相關分子表達異常早于糖脂代謝等臨床指標。

2.2.1 睡眠生理參數測評 睡眠生理狀態測評發現，痰濕體質組的淺睡期百分比和覺醒時間較平和質增加，深睡期百分比和睡眠效率較正常降低，快速動眼期百分比在正常范圍內偏低，睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）高于正常范圍，最低血氧飽和度（LSaO2）降低，提示痰濕體質具有患睡眠呼吸暫停綜合征（OSAHS）的傾向性，頻繁的憋氣使AHI升高，LSaO2下降，而OSAHS是多種代謝性疾病的高風險因素，增加了痰濕體質人群患代謝性疾病的風險。

2.2.2 微循環測評 測定肥胖人群痰濕體質與非痰濕體質紅細胞鈉離子（Na+）-鉀離子（K+）-腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）酶活性、甲皺微循環等，結果顯示，痰濕體質組與非痰濕體質組相比，紅細胞Na+-K+-ATP酶活性顯著降低；異形管袢、血液流態異常顯著升高（P＜0.01）。說明同為肥胖狀態，痰濕體質人群較非痰濕體質人群在末梢循環方面存在異常，增加了其患心腦血管疾病的風險[17]。

2．2．3 生化檢測 生化檢測提示，痰濕體質無論肥胖與否，均呈現胰島素抵抗（IR）、慢性低度炎癥、氧化應激狀態（P＜0.01或 P＜0.05），且其發生要早于血脂、血壓等臨床檢驗指標的改變。選取符合診斷標準的肥胖痰濕組、肥胖非痰濕組、痰濕非肥胖組、代謝綜合征組以及平和體質對照組，進行體重指數、體脂率、腰圍（WC）、血壓、血脂、空腹血糖（PFG）等生理生化指標，胰島素（INS）、C 反應蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等炎癥因子、抗氧化能力[超氧化物歧化酶（SOD）]、氧化應激因子[丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）等]檢測，發現在生理生化指標無差異的情況下，痰濕體質人群無論肥胖與否，均呈現IR、炎癥高表達和氧化應激狀態（P＜0.01 或 P＜0.05）[18]。

2.2.4 單核苷酸多態性研究 采用AffymetrixGeneChip Mapping500 K Array檢測技術，結合基因表達譜芯片分析，篩選出痰濕體質5個相關基因共6個單核苷酸多態性（SNP）位點。5個基因分別為PRKCDBP、FADS3、PLEKHA3、ABCA1、PPARGC1A，6 個 SNP位點分別為rs4237775、rs174455、rs2303536、rs9967820、rs4149268、rs16873516等。相關基因功能為酶活性、固醇運載體活性等，參與糖異生途徑、脂肪酸生物合成途徑、膽固醇代謝過程、脂肪酸氧化、棕色脂肪細胞分化等，說明痰濕體質呈現代謝紊亂的分子特征[19-20]。

2.2.5 痰濕體質差異表達基因富集到代謝紊亂相關分子 應用Affymetrix公司U133 Affymetrix plus 2.0檢測平臺，進行痰濕體質與平和體質兩組人群mRNA表達譜比較研究，共發現差異基因157個。差異基因通路分析結果顯示，痰濕體質可能存在IR、PPAR信號通路、脂肪酸延伸信號通路等經典代謝信號通路激活狀態。

2.2.6 痰濕體質差異脫氧核糖核酸（DNA）甲基化位點注釋到代謝紊亂相關分子 在全基因組范圍內比較痰濕體質和平和體質外周血DNA甲基化表達水平,共篩選出288個DNA甲基化差異位點,這些差異位點可注釋到256個基因，有169個高甲基化基因和87個低甲基化基因。其中SQSTM1、DLGAP2和DAB1參與糖尿病，HOXC4、SMPD3與肥胖有關，GRWD1、ATP10A參與IR，說明痰濕體質存在代謝紊亂傾向分子表達[21]。

2.2.7 代謝終產物檢測 痰濕體質的代謝終產物研究顯示，與平和質相比，痰濕體質血液中亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸含量增多，異亮氨酸、組氨酸、葡萄糖、甘氨酸、絲氨酸、1-甲基組氨酸、酪氨酸含量降低；尿液中2-羥基異丁酸、檸檬酸、二甲胺含量增多，瓜氨酸、牛磺酸、色氨酸、葫蘆巴堿含量降低，說明痰濕體質呈現能量代謝慢的現象，且糖代謝存在異常、脂蛋白代謝存在異常，更易患糖脂代謝性疾病，也更易出現動脈硬化[22]。

3 研制調體方藥干預痰濕體質防治相關代謝性慢病，實現“早預防”

研制“化痰祛濕”系列方藥干預痰濕體質防治相關疾病獲得顯著療效，這種基于高危體質的干預方法，比疾病臨床前期提早了一個病理階段，實現“早預防”。

3.1 動物實驗研究 以肥胖大鼠為研究對象，觀察化痰祛濕方藥減肥降脂的作用。結果顯示，化痰祛濕方藥可使肥胖大鼠體質量增值明顯減緩，內臟周圍的脂肪蓄積明顯減少（P＜0.05），又可降低血脂、血液黏稠度，降低肥胖大鼠的肝臟濕質量。電鏡下可見肝儲脂細胞的數目減少，肝細胞、肝儲脂細胞內的脂滴大量消失[23]。

以高脂血癥金黃地鼠為研究對象，觀察3個痰濕組方（茯苓方、薏苡方和荷葉方）對降脂減肥的作用[24]。結果顯示，茯苓方有降低血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）（P＜0.05）和肝臟 TC 水平（P＜0.001）的作用，薏苡方有降低血清TG水平和肝臟TC水平（P＜0.01或P＜0.001）的作用，荷葉方有降低血清TG水平（P＜0.05）的作用。

以非酒精性脂肪肝病大鼠為研究對象，觀察調節痰濕體質降低血脂改善非酒精性脂肪肝肝損傷的作用[25]。結果顯示，化痰祛濕方高劑量能夠顯著降低血清 TG、LDL-C（P＜0.05）和游離脂肪酸（NEFA）（P＜0.01）水平，降低肝功能天門冬氨酸氨基轉氨酶（AST）、丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）和堿性磷酸酶（ALP）（P＜0.05）；上調B淋巴細胞和留-2基因（Bcl-2）、LC-3b，下調含半胱氨酸的天門冬氨酸蛋白水解酶-3（Caspase-3）、P62、SREBP在肝組織中的 mRNA 和蛋白表達水平?？梢?，化痰祛濕方高劑量能夠減少肝細胞中脂肪沉積，可能在非酒精性脂肪肝的病理改變中通過調控細胞凋亡和自噬發揮保護作用。

3.2 臨床試驗研究 以肥胖人群為研究對象，觀察化痰祛濕方藥減肥降脂的作用[26]。臨床試驗結果顯示，其可明顯減少體脂，有效率為75.0%，痰濕體質癥狀改善有效率為90.0%，并可降低血脂，改善血中載脂蛋白，減少皮下脂肪厚度。

以痰濕體質未?。ㄎ窗l生PFG受損）和欲病（PFG受損）人群為研究對象，開展化痰祛濕方藥前瞻性非隨機臨床對照試驗研究[27]，結果顯示，通過調理可防止PFG受損人群進展為2型糖尿病，實現中醫的“欲病救萌”，而早期調理未發生PFG受損的痰濕體質，改善機體代謝紊亂狀態，可預防PFG受損的發生，可實現“未病先防”。以上臨床試驗和動物實驗均證實，以化痰祛濕為治則的方藥可以改善脂質代謝，減少體內痰濁產物聚集，從而糾正痰濕體質偏頗，預防代謝綜合征、冠心病等相關疾病發生。

綜上，痰濕體質系列研究充分體現了中醫“治未病”的特色，成為代謝性慢病防控的重要措施，被國家政府采納，在全國推廣應用。2009年起被納入《國家基本公共衛生服務規范》，推廣至全國30個省、自治區、直轄市及香港特別行政區，僅老年人群應用即達到3.13億人次（含痰濕體質），實現痰濕體質研究成果在公共衛生中的轉化。目前在國家中醫藥管理局認定的235家“治未病”中心運用，并于2017年被載入國務院《中國防治慢性病中長期規劃》，實現痰濕體質研究成果在慢病防控中的轉化。