托伐普坦在臨床中的應用進展

程翠婷，王建民，耿肖囡，孫蓬閣，滕偉

(河南大學第一附屬醫院 心血管內科，河南 開封 475000)

托伐普坦是由日本大冢公司研發的一種新型選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，2009年在美國最先上市，是全球范圍內的第1個高選擇性血管加壓素受體拮抗劑。托伐普坦主要用于治療伴隨肝硬化、心衰、抗利尿激素分泌異常綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH)等高容量或等容量性的低鈉血癥(血鈉濃度<125 mEq·L-1或低鈉血癥不明顯但有癥狀且限液治療效果差)，還可用于常染色體顯性多囊腎病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)的輔助治療，以延遲進入腎臟替代治療的時間。

1 托伐普坦的作用機制

托伐普坦同腎臟集合管基底側膜上的血管加壓素V2受體結合后，可阻斷其活性，使該處水通道蛋白-2的表達下降，并從內膜上脫落，導致由V2受體介導的腎臟水重吸收減少，尿液中不含電解質的游離水增多，在緩解體內水潴留、降低容量負荷的同時可輕度升高血鈉濃度。托伐普坦口服吸收快，生物利用度高，幾乎不受飲食的影響，經肝臟的細胞色素3A4(CYP3A4)代謝后主要經胃腸道及腎臟排泄。臨床上應避免同CYP3A抑制劑或CYP3A誘導劑合用，以免引起托伐普坦血藥濃度明顯增高或藥效減弱的發生。

2 托伐普坦的臨床應用

2.1 托伐普坦在心力衰竭中的應用心衰時，心排出量減少，有效循環血容量相對不足，不但可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神經系統，還可引起血管加壓素釋放增多，導致體內容量負荷增大，從而加重心衰。故去除體內多余的水分、減輕水鈉潴留引起的癥狀是治療心衰的重要原則之一。利尿劑是改善心衰患者體內水鈉潴留的基石，可迅速緩解患者呼吸困難等癥狀，但長期或大劑量使用袢利尿劑可引起電解質紊亂、利尿劑抵抗、血容量減少等不良反應，而血容量減少又可反射性興奮交感神經，激活RAAS系統，并降低估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，可能會誘發腎功能惡化。托伐普坦僅作用于水通道蛋白，其利水不利鈉的作用不受血清白蛋白的影響，不激活RASS系統，避免了使用傳統利尿劑引起的電解質紊亂、腎功能損害等不良反應，不僅可減輕容量負荷，改善心衰癥狀，還可防止低鈉血癥的發生。同增加袢利尿劑劑量相比，急性心衰早期加用托伐普坦可降低腎功能惡化發生率，對肌酐、尿素氮、血壓等影響較小[1]。托伐普坦在不影響eGFR和血肌酐的同時，還可降低N端前腦鈉肽(N-terminal-pro brainnatriuretic peptide，NT-proBNP)水平，提高左室射血分數，大多數老年患者每天口服7.5 mg托伐普坦即可發揮改善心功能和利尿的作用[2]。托伐普坦在90歲以上的急性左心衰患者中的療效與年齡小于90歲的患者相當，為臨床高齡心衰患者的治療提供了又一選擇[3]。對心衰患者靜脈注射呋塞米效果不佳時可考慮使用托伐普坦，其開始使用時間與住院時間的長短具有相關性[4]，早期開始使用可能不會影響生存率，可縮短住院時間，降低院內死亡率[5]。此外，托伐普坦對射血分數降低的、中間值的、保留的心衰均有一定的效果[6]。臨床上對重度主動脈瓣狹窄引起的失代償性心衰要謹慎使用利尿劑，避免引起心源性休克，而托伐普坦主要是使體內游離水丟失，增加血漿滲透壓，不會引起血管內脫水[7]。研究表明，較低劑量的托伐普坦(每天3.75～7.5 mg)不會引起低流量性重度主動脈瓣狹窄患者血流動力學不穩定和腎功能惡化[8]。也有研究證實，將托伐普坦應用于重度主動脈瓣狹窄引起的失代償性心衰患者是有效的[9]。

2.1.1托伐普坦在心力衰竭合并利尿劑抵抗中的應用 利尿劑在未達到減輕水腫的治療目標之前，其利尿作用減弱或消失的狀態稱為利尿劑抵抗。心衰患者中利尿劑抵抗的發生率可高達25%～30%，且與猝死、總病死率和泵衰竭導致的死亡存在相關性，對患者的生存質量及預后造成影響，故利尿劑抵抗應被視為慢性心衰患者預后的決定性因素之一[10]。利尿劑抵抗如不能及時處理，不但會加重心衰的癥狀，還會引起各種并發癥，如水電解質紊亂、腎功能惡化等。任蓓等[11]研究表明托伐普坦治療老年心衰合并利尿劑抵抗的短期效果明顯。托伐普坦可有效改善心衰患者利尿劑抵抗，低劑量托伐普坦聯合呋塞米可以取得與中大劑量托伐普坦單藥相近的作用，說明呋塞米與托伐普坦可能存在協同作用[12]。樓小英[13]的研究表明，常規劑量(每天15 mg)和低劑量(每天7.5 mg)托伐普坦輔助治療老年心衰合并利尿劑抵抗的總體效果相近，但低劑量在減輕藥物不良反應方面更具優勢。心衰早期加用托伐普坦可降低袢利尿劑的使用劑量，不僅可保護患者腎功能，還可改善預后[14]。

2.1.2托伐普坦在心力衰竭合并低鈉血癥中的應用 心衰患者中約20%合并有低鈉血癥(血鈉<135 mmol·L-1)，顯著增加了心衰患者再住院率、院內及出院后死亡率，延長住院時間，是心衰患者心血管不良事件的獨立預測因子之一。心衰患者長期或大劑量使用袢利尿劑雖可改善臨床癥狀，但容易引起低鈉血癥，甚至發生利尿劑抵抗，增加臨床治療難度。托伐普坦具有利水不利鈉的作用，可防治低鈉血癥，對利尿劑抵抗也有一定的效果。孟海娜等[15]研究顯示，給予心衰患者托伐普坦能顯著降低NT-proBNP，糾正低鈉血癥，改善心功能狀態。同普通利尿劑相比，托伐普坦治療心衰合并低鈉血癥的效果更佳，且具有良好的耐受性。劉斌等[16]研究也表明，在充血性心衰合并低鈉血癥的臨床治療中輔以托伐普坦，可快速緩解患者臨床癥狀，改善心功能。有臨床研究顯示，高滲鹽水聯合托伐普坦治療慢性心衰合并低鈉血癥效果顯著，能提高患者的生活質量及預后[17]。2018年中國心力衰竭診斷和治療指南推薦托伐普坦用于常規利尿劑效果欠佳、有低鈉血癥或者腎功能損害傾向的患者。

2.2 托伐普坦在肝硬化合并腹水中的應用腹水是肝硬化失代償期常見的并發癥之一，隨著病情的進展，單純通過利尿劑治療腹水較困難，而頑固性腹水在臨床上通常被認為是預后不良的指征。門靜脈高壓、低蛋白血癥、RAAS系統活性增強、淋巴回流受阻以及其他血管活性物質增多或活性增強使內臟血管擴張是肝硬化腹水形成的主要機制[18]。頑固性肝硬化腹水同普通性肝硬化腹水的發病機制是否相同還需進一步驗證，但兩者最終的結局都是引起體內水鈉潴留。當常規利尿劑不能很好地改善腹水癥狀時，可在其基礎上加用托伐普坦，不僅可改善肝硬化腹水患者癥狀，還可改善生活質量。研究表明，肝硬化腹水患者在接受托伐普坦并減少利尿劑劑量治療的同時，對患者腎功能也有一定的改善[19]。研究證實，托伐普坦可顯著提高頑固性腹水患者的總體生存率[20]。也有研究發現，長期使用托伐普坦可改善肝硬化腹水患者的預后，這種獲益可能是由于短期內血鈉濃度和營養狀況的改善，以及長期使用托伐普坦對腎臟的保護作用[21]。研究顯示，托伐普坦在不增加口渴口干等不良反應的同時可顯著提高肝硬化合并腹水或低鈉血癥患者的血鈉濃度，縮小腹圍，減輕體質量，增加24 h尿量[22]。有研究顯示，托伐普坦可在短期內改善肝硬化患者水腫及腹水癥狀，升高血鈉濃度，對肝腎功能無明顯影響[23]。托伐普坦改善患者血鈉濃度的作用不受血清白蛋白水平的影響[24]。故對于肝硬化腹水患者，可給予小劑量(每天7.5 mg)托伐普坦或聯合常規利尿劑治療，血鈉濃度不可升高過快，以免引起中樞神經損傷及滲透性脫髓鞘綜合征[25]。托伐普坦應用于肝功能受損患者有導致肝衰竭及死亡的風險，故在使用過程中應注意防范，需定期復查肝腎功能及電解質。

2.3 托伐普坦在ADPKD中的應用ADPKD是一種遺傳性腎病，腎臟囊腫的不斷增大會破壞腎臟的結構和功能，到終末期需進行腎臟替代治療。ADPKD的治療原則主要是對癥治療，延緩腎功能惡化，積極防治并發癥。托伐普坦最早是被歐盟批準用于1～3期慢性腎臟病成年患者的ADPKD治療，主要是通過抑制精氨酸加壓素誘導的環磷酸腺苷的產生，阻止囊腫上皮細胞的增殖及液體分泌，減緩囊腫生長，不但可延緩腎臟總體積增大及eGFR下降，還可改善患者泌尿系統不適癥狀，故可延緩腎功能不全的發展，延遲進入腎臟替代治療的時間[26]。托伐普坦用于ADPKD治療的Ⅱ期臨床試驗TEMPO 2∶4[27]及Ⅲ期臨床試驗TEMPO 3∶4[28]均顯示托伐普坦組的腎臟總體積年增長率低于安慰劑組，且具有較慢的eGFR下降速度。TEMPO 3∶4試驗中托伐普坦可明顯緩解腎功能惡化及腎區疼痛，但未發現對高血壓和蛋白尿有治療效果[28]。REPRISE試驗是一個重復試驗，是為了評估托伐普坦對晚期ADPKD患者的有效性和耐受性，同時解決美國食品藥品監督管理局對TEMPO 3∶4試驗中出現的潛在肝毒性的擔憂[29]。該試驗結果證實，托伐普坦可延緩腎功能下降，也使得托伐普坦被歐盟批準用于4期慢性腎臟病ADPKD患者的治療。TEMPO 3∶4試驗中發現托伐普坦組有個別患者的丙氨酸氨基轉移酶升高，但停藥后均可緩解。2011年美國食品藥品監督管理局已經對托伐普坦引起肝損傷、托伐普坦用于ADPKD治療的安全性、有效性等事件發出警告，并于2013年宣布“若患者在使用托伐普坦期間出現肝損傷跡象, 應停止繼續使用，該藥不可用于肝硬化在內的肝病患者，且不建議連續使用托伐普坦超過30 d”。托伐普坦用于ADPKD治療的研究多局限于日本，其是否符合我國國情，對我國ADPKD患者是否有效還需大量臨床試驗證實。雖然該藥目前尚未在我國被批準用于ADPKD的治療，但可為醫生的臨床診治工作提供另新的思路和方向。

3 結語

托伐普坦作為血管加壓素受體拮抗劑，對心衰合并利尿劑抵抗或低鈉血癥、肝硬化合并稀釋性低鈉血癥、ADPKD、肺癌相關性低鈉血癥、顱咽管瘤術后SIADH所致低鈉血癥等均具有一定的療效，因價格較昂貴，限制了其在臨床中的應用。但托伐普坦可口服給藥，患者依從性好，在短時間內即可緩解臨床癥狀，還可改善患者預后，縮短住院時間，總體來說利大于弊。托伐普坦在使用過程中雖有不良反應，但均較輕，主要是口干口渴、多尿、尿頻、高血糖、眩暈等，可通過對癥處理或停藥緩解，但其長期療效、遠期不良反應、與其他藥物聯用的利弊仍需大規模、多中心的臨床試驗證實。