《低劑量白細(xì)胞介素-2治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的推薦意見》解讀

吳華香

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是典型的自身免疫性疾病，特征為體內(nèi)存在多種免疫功能紊亂，包括B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、轉(zhuǎn)錄因子與細(xì)胞因子表達(dá)以及抗原呈遞等異常或缺陷，產(chǎn)生多種自身抗體，導(dǎo)致包括皮膚、腎、肺、關(guān)節(jié)肌肉、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等多器官、多系統(tǒng)的損傷。近年來研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）和IL-2在SLE發(fā)病中起重要作用。為了更好地了解IL-2及Treg在SLE發(fā)病中的作用，幫助臨床醫(yī)師掌握和使用低劑量IL-2治療SLE，本文就《低劑量白細(xì)胞介素-2治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的推薦意見》進(jìn)行解讀。

1 IL-2及Treg在SLE發(fā)病中的作用

IL-2是一種具有多種生物活性的細(xì)胞因子，主要由活化的CD4+T細(xì)胞合成分泌[1]，不僅可以促進(jìn)CD4+T及CD8+T細(xì)胞的活化和增殖，還可誘導(dǎo)免疫記憶，對免疫系統(tǒng)抵抗病原微生物具有重要意義。大劑量IL-2具有促進(jìn)效應(yīng)性T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、淋巴細(xì)胞活化的殺傷細(xì)胞、B細(xì)胞等增殖分化的生物學(xué)功能，增加細(xì)胞因子的釋放，而小劑量IL-2選擇性增加Treg分化、存活，增強其功能。

Treg在維持人體自身免疫耐受中發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用[2]。Treg是體內(nèi)一類具有免疫調(diào)節(jié)功能的特殊T細(xì)胞亞群，根據(jù)其來源、效應(yīng)機制和特異性分為天然性和獲得性兩種亞型。CD4+CD25+Treg為天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的代表，在胸腺內(nèi)發(fā)育成熟，由胸腺T細(xì)胞自然分化而來。該類細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄可受叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子（forkhead transcription factor，F(xiàn)oxp3）特異性調(diào)控，F(xiàn)oxp3 也作為轉(zhuǎn)錄因子對CD4+CD25+Treg特異性表達(dá)。而獲得性Treg在淋巴結(jié)、脾臟和扁桃體等外周免疫器官產(chǎn)生，可通過釋放IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-茁（TGF-茁）等細(xì)胞因子發(fā)揮抑制作用，對維持機體免疫耐受狀態(tài)起著重要作用。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者血清中IL-2水平較正常人明顯減低，SLE患者淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2的功能受損[3]，血清IL-2水平和SLE活動性呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者外周血 IL-2的表達(dá)缺陷可能與調(diào)節(jié)IL-2生成的多個調(diào)控分子的異常有關(guān)；SLE患者的T細(xì)胞高表達(dá)環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件調(diào)制器和IL-2啟動子結(jié)合，抑制IL-2基因的轉(zhuǎn)錄，降低IL-2的產(chǎn)生[4-5]。SLE患者血清IL-2抗體水平升高且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[6]。同時，研究發(fā)現(xiàn)SLE患者伴隨Treg數(shù)量減少，抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖的功能明顯降低，Treg和效應(yīng)T細(xì)胞的比例明顯失衡，從而使自身抗原的免疫耐受平衡被破壞，造成SLE患者自身組織器官損傷[7]。

國內(nèi)外有研究者把低劑量IL-2用于SLE治療，臨床療效較好。Humrich等[8]報道了1例難治性女性SLE患者，疾病高度活動，基線時有14個關(guān)節(jié)壓痛、晨僵2 h、肌炎、皮疹、低補體血癥、抗dsDNA升高，SELENA-狼瘡疾病活動性評分（SELENA-SLEDAI）14分，在糖皮質(zhì)激素治療的同時，先后使用了硫唑嘌呤、霉酚酸酯、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、硼替咪唑、貝利木單抗、甲氨喋呤治療，病情仍活動，給予IL-2治療，連續(xù)5個周期。第1周期治療后10 d，患者無新發(fā)皮疹，肌酸激酶正常，關(guān)節(jié)炎消失，SELENA-SLEDAI降至4分，3周后肌痛改善，抗dsDNA滴度降低，定性陰性；第4周期糖皮質(zhì)激素劑量從基線的30 mg/d減量至10 mg/d，Treg數(shù)量升高。何菁教授[9]在國內(nèi)率先開展了低劑量IL-2治療活動性SLE患者，治療劑量為每次100萬U，皮下注射，隔天1次，連用7 d，間隔2周后開始下一個療程，共3個療程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組治療后紅斑狼瘡疾病活動性評分、臨床緩解率均優(yōu)于安慰劑組，糖皮質(zhì)激素劑量低于安慰劑組；低劑量IL-2治療組24 h尿蛋白降低更明顯，血清抗dsDNA抗體降低，補體3、補體4升高，濾泡輔助性T細(xì)胞+T17細(xì)胞/Treg比例明顯降低，而且整個治療過程中患者耐受性良好。von Spee-Mayer等[10]研究獲得了同樣的效果。上述研究顯示低劑量IL-2治療SLE的作用可能通過上調(diào)Treg、抑制促炎癥的效應(yīng)T細(xì)胞有關(guān)。

2 《低劑量白細(xì)胞介素-2治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的推薦意見》解讀

為臨床規(guī)范地使用低劑量IL-2，國內(nèi)風(fēng)濕病學(xué)、免疫學(xué)及藥學(xué)專家在檢索總結(jié)IL-2治療SLE臨床及機制研究成果的基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)實際用藥經(jīng)驗與國情，就低劑量IL-2治療SLE進(jìn)行了充分的討論，推出了《低劑量白細(xì)胞介素-2治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的推薦意見》[11]。該《推薦意見》提出2條總則和9條推薦意見。總則明確首先應(yīng)與患者充分溝通的前提下，醫(yī)患雙方共同協(xié)商決定治療；應(yīng)根據(jù)病情嚴(yán)重程度、活動性及個體差異，決定治療的劑量、用法及療程，充分體現(xiàn)患者參與度和個體化的治療原則。

低劑量IL-2治療SLE的適應(yīng)證是活動性SLE患者，尤其對于皮膚和關(guān)節(jié)癥狀、狼瘡性腎炎效果明顯，并可改善補體水平，降低自身抗體和炎癥細(xì)胞因子水平。使用方法為皮下注射，每日50萬～100萬U/每平方體表面積，其劑量和用法應(yīng)個體化。對于活動性SLE患者，常用治療方案為100萬U，隔天1次，皮下注射，2周為1個療程。根據(jù)病情緩解程度使用3～6個療程，療程之間的間隔時間1～2周，對于難治性血小板減低和狼瘡性腎炎患者的治療可根據(jù)病情增加給藥次數(shù)和頻率，如100萬U，1次/d皮下注射，病情改善后，根據(jù)患者情況逐漸減少給藥頻次。低劑量IL-2治療期間需要評估治療效果，定期監(jiān)測免疫指標(biāo)及Treg等細(xì)胞亞群評估其有效性；使用IL-2治療3個月時目標(biāo)為疾病活動度下降和（或）服激素劑量減量，若療效不明顯，建議及時換用其他藥物和方法治療。

對臨床醫(yī)生使用過程中關(guān)注的問題，《推薦意見》也給出了明確的意見。首先，低劑量IL-2能不能與目前常用治療SLE的藥物聯(lián)合使用？答案是肯定的，包括糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、他克莫司、雷帕霉素、硫唑嘌呤、甲氨蝶吟等免疫抑制劑、丙種球蛋白都可以和低劑量IL-2聯(lián)合使用，也就是SLE在藥物治療過程中，只要有適應(yīng)證，排除禁忌證后隨時可以加用低劑量IL-2治療。其次，合并感染的情況能不能使用低劑量IL-2？有研究顯示，低劑量1L-2治療丙肝病毒誘導(dǎo)的血管炎期間并未增加患者丙肝病毒的復(fù)制量，甚至減低了部分患者丙肝病毒復(fù)制[12]。隨機對照研究也證實低劑量IL-2治療SLE期間未增加感染風(fēng)險[9-10]。還有研究顯示，低劑量1L-2有輔助抗結(jié)核藥物治療肺結(jié)核的作用[13]，合并感染的SLE患者使用低劑量IL-2有一定的安全性，但《推薦意見》還是推薦對于有感染風(fēng)險的SLE患者，低劑量IL-2的使用需謹(jǐn)慎。在活動性SLE患者合并病毒、細(xì)菌和真菌等病原體急性感染時是否適合應(yīng)用低劑量IL-2治療尚待研究。第三，妊娠期和哺乳期能否使用低劑量IL-2？盡管有研究提示Treg在妊娠狀態(tài)時調(diào)節(jié)母體與胎兒之間的免疫耐受中發(fā)揮重要作用，妊娠者外周血Treg明顯增加，而復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)者較健康育齡女性血清IL-2水平下降，血Treg數(shù)目及其抑制功能下降[14]；低劑量IL-2可能對妊娠有保護(hù)作用，但由于缺乏相應(yīng)的臨床研究，仍建議在妊娠期及哺乳期慎用低劑量IL-2。第四，SLE合并其他結(jié)締組織病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、皮肌炎/多發(fā)性肌炎、血管炎等，能否使用低劑量IL-2？《推薦意見》指出：合并其他結(jié)締組織病不是低劑量IL-2用藥禁忌，也就是合并其他結(jié)締組織病可以使用IL-2治療，但確切療效有待進(jìn)一步研究。第五，低劑量IL-2治療期間能否注射疫苗？考慮到SLE治療一般同時合并糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑，如果注射疫苗，可能使患者對疫苗的免疫能力下降，可能降低疫苗的免疫效價；低劑量IL-2可抑制濾泡輔助T細(xì)胞的增殖分化，從而抑制特異性抗體的產(chǎn)生，進(jìn)一步降低疫苗的免疫效價，因此，低劑量IL-2治療期間不推薦注射疫苗。第六，低劑量IL-2治療有哪些不良反應(yīng)？《推薦意見》指出：低劑量IL-2耐受性較好，主要不良反應(yīng)為注射部位紅腫、瘙癢和流感樣癥狀，部分患者會出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多等全身癥狀，全身癥狀可能與給藥劑量相關(guān)，但對IL-2藥物過敏者禁用。對于低劑量IL-2在腫瘤聯(lián)合治療中的作用尚無定論，合并有惡性腫瘤的SLE患者建議慎用低劑量IL-2治療。

總之，SLE存在多種免疫異常，免疫耐受的失衡在發(fā)病中起重要作用。SLE患者血清IL-2水平降低，同時Treg數(shù)量減少、功能異常，低劑量IL-2通過調(diào)節(jié)免疫失衡可用于SLE治療。《低劑量白細(xì)胞介素-2治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的推薦意見》的發(fā)表為臨床規(guī)范使用IL-2提供了參考。