慢性腎臟病的發病機制—虛、瘀、濁、熱＊

任永昊

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是包括各種原發性腎小球腎炎、腎病綜合征、遺傳性腎病、紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、乙肝相關性腎炎、腎小管間質性疾病、糖尿病腎病、高血壓腎損害、腎動脈狹窄、多囊腎、肝腎綜合征、心腎綜合征等多種腎臟疾病（腎臟損害病史大于3個月）在內并伴隨年齡增長而引起的腎功能下降的臨床統稱。慢性腎臟病起病隱匿，進展迅速，并發癥多。相關流行病學調查研究顯示，歐美國家慢性腎臟病的患病率為13.1%，我國慢性腎臟病的患病率為10.8%，且有逐年增高的趨勢[1]。并且我國每年每百萬人中有100人左右進入腎衰竭期[2]。慢性腎臟病現已經嚴重威脅人類健康并且成為整個社會的沉重負擔。西醫在治療慢性腎臟病方面作用較局限，臨床用藥單一，且有較多毒副作用。中醫藥在改善慢性腎臟病臨床癥狀、保護腎功能、延長慢性腎臟病進展時間、減輕應用西藥時所產生的副作用等方面具有很大的優勢，且三因制宜，辨證論治，許多中醫藥在治療慢性腎臟病的基礎及臨床實驗均已驗證。

1 慢性腎臟病病因病機與癥候學

慢性腎臟病在祖國傳統醫學文獻中雖無記載，但根據慢性腎臟病的臨床表現、臨床發展及轉歸預后，可將其分屬于“腎風”“關格”“腰痛”“癃閉”“水腫”“虛勞”“陰水”等范疇。《內經》中描述“腎風”：“滂然如有水狀”，可見腎病如水狀，在患者頭面目、四肢泛濫水腫；《傷寒論》中指出：“關則不得小便，格則吐逆。”不僅首次提出“關格”病名，更與本病終末期癥狀相似；蛋白尿為慢性腎臟病的常見臨床表現，中醫認為人體臟腑功能失調、水谷精微外泄，從而產生蛋白尿，繼而導致“水腫”；《丹溪心法》中對陰水的記載：“若遍身腫，不煩渴，大便溏，小便少，不赤澀，此屬陰水。”也十分契合本病的臨床癥狀。

1.1 對慢性腎臟病病因病機的認識

中醫學術界對慢性腎臟病的病因病機目前尚未取得一致見解，其病因無外乎外因與內因，而以內因為著，如先天稟賦不足、內傷七情飲食、勞倦酒色過度、久病失治誤治等。外因主要為邪實傷腎，多為慢性腎臟病急性發作的病因。謝永祥等[3]認為本病病機為本虛標實，本虛為脾腎虧虛致氣、血、陰、陽之不足，同時兼有標實之濕、濁、毒、瘀等復雜證候。曹恩澤教授認為慢性腎臟病的基本病機為本虛標實，本虛為脾腎虧虛，標實為濁毒瘀血彌漫蘊結于三焦[4]。陳盼等[5]認為慢性腎臟病當屬本虛標實證，以腎虛為本，瘀血、濕濁為標。

1.2 對慢性腎臟病癥候學的認識

在臨床上各醫家對慢性腎臟病癥候學存在不同認識，臨床辨證分型亦尚無統一見解。尹新鑫等[6]通過觀察慢性腎臟病2～4期患者的癥候特點及相關聯系，分為7個證型，其中3個主要證型為氣虛證、陰虛證和氣陰兩虛證，而患者表現為氣陰兩虛證者最多。并且發現慢性腎小球腎炎與氣陰兩虛、濁毒證及血瘀證，高血壓腎損害與氣血兩虛、血瘀證，腎小管間質性疾病與脾腎氣虛、濁毒證之間的關聯性很大。黃雪霞等[7]通過臨床觀察發現本病以脾腎陽虛、脾腎氣虛兩證為主，且多見于病程較短的患者；而病程較長的患者則以氣陰兩虛證和肝腎陰虛證為主。

2 腎臟病理、分子生物學與慢性腎臟病

2.1 Klotho蛋白與成纖維細胞生長因子23

Klotho蛋白是一種由腎臟表達的單向跨膜蛋白，Klotho蛋白與調節骨及礦物質代謝的成纖維細胞生長因子23（Fibroblast growth factor-23，FGF23）互相作用，從而影響慢性腎臟病的礦物質和骨代謝的異常，有研究表明Klotho蛋白表達缺陷，可致使小鼠表現為生長緩慢、生殖器萎縮、步態紊亂、骨質疏松、動脈硬化、糖和能量代謝異常等[8]。Klotho蛋白的表達異常，與祖國醫學的腎主骨生髓的觀點相印證。

2.2 慢性腎臟病凝血功能的異常

慢性腎臟病的患者的纖維蛋白原（Fibrinogen，Fib），血小板趨化因子 4（platelet factor 4，PF4），血小板 P- 選擇素（P-selection，P-S）等異常的增高；因免疫系統損傷，部分炎癥因子（如白細胞介素-6，白細胞介素-8，腫瘤壞死因子-α）激活，使腎小球毛細血管內凝血功能亢進；同時纖維組織的增生，產生的腎臟纖維化、腎小球硬化現象均不同程度使血液呈高濃、高黏、高聚狀態[9]。

2.3 足細胞線粒體功能障礙與慢性腎臟病

足細胞是一種終末分化細胞，足細胞中含有大量的線粒體，這些線粒體可以提供給足細胞足夠的能量以完成其功能活動，有實驗研究表明小鼠通過注射醛固酮后出現足細胞線粒體的膜電位下降及線粒體DNA復制減少等現象，這種足細胞的損傷可以使小鼠出現蛋白尿等腎臟損傷情況，并且足細胞伸出的足突覆蓋在腎小球基底膜表層，足細胞損傷會引起相鄰兩個細胞之間的裂孔膜損傷，也可導致蛋白尿的形成[10-11]。

2.4 鐵調素及鐵代謝紊亂與慢性腎臟病及腎性貧血

腎性貧血是慢性腎臟病最常見的并發癥之一，慢性腎臟病3期時腎性貧血的發生率超過50%，慢性腎臟病5期時腎性貧血的發生率更可達到90%以上[12]。有研究證實，鐵調素在腎性貧血的產生中起到關鍵作用[13]。鐵調素是肝臟合成的一種小分子多肽激素，作用于肝臟細胞、腸道上皮細胞及網狀上皮細胞系統等，以調控人體鐵代謝過程。慢性腎臟病患者體內鐵調素水平高于正常人，過量鐵調素導致鐵阻滯，使人體鐵代謝紊亂、紅細胞生成所需的鐵處于較低水平，血紅蛋白合成減少，從而導致慢性腎臟病患者的腎性貧血的發生。

3 從“虛、熱、濁、瘀”辨證論治慢性腎臟病

3.1 脾腎虧虛是慢性腎臟病發生發展的基礎

慢性腎臟病程遷延綿長，病因病機錯綜復雜，其本質屬本虛標實之證。腎為先天之本，主骨生髓，脾為后天生化之源，化生津血，脾腎之間又可相互滋養，具有“相贊之功能”。今或飲食不節，或稟賦不足，或內傷七情而致脾虛，則土不制水而反克，運化功能失職；勞倦酒色過度而致腎虛，則水無所主而妄行引發面目及四肢水腫，膀胱氣化作用失司形成尿潴留或尿失禁。蓋水為至陰，故其本在腎；水唯畏土，故其制在脾。脾腎二臟虛損，脾失健運，腎失開闔則身體精微外泄，易受外邪；又可內生濕濁，濁毒滯于三焦不能排出，水濕內盛，而致變證叢生，如慢性腎臟病的臨床癥狀及并發癥：血尿、蛋白尿、低蛋白血癥、鈣磷代謝失常、腎性骨病、腎性貧血、易感染等，故脾腎虧虛是本病發病的病理基礎。

3.2 “熱、濁、瘀”是慢性腎臟病進展的重要因素

在慢性腎臟病進展的不同階段，正虛與標實（熱、濁、瘀）或相兼為患，或各有側重，且“熱、濁、瘀”相互聯系，相互影響。

“熱”即濕熱，“太陰內傷，濕飲停聚，客邪再至，內外相引，故病濕熱。”濕熱之邪阻遏氣機，上焦肺臟宣發肅降失常，精微失于輸布；或濕熱阻于中焦脾胃，脾胃統攝失權，精微失攝；或濕熱流于腎臟，開闔封藏失司，精微外泄；三焦濕熱均可導致蛋白尿尤以下焦濕熱為著。濕熱下注膀胱，灼傷脈絡，血液不循常道而溢脈外，從而出現血尿。長期蛋白尿、血尿最終使機體陰陽失調，臟腑功能失常，濕濁溢泛全身，濕久化熱，濕熱膠結，耗傷正氣，損傷脾腎之陽，從而又加重慢性腎臟病的進展。慢性腎臟病初期常為濕熱兼證，成為導致跟加重腎臟受損的原因之一[14]。

“濁”即濕濁，脾虛失運，濕濁內生，濕濁阻遏氣機，壅滯腎絡，進而導致腎體受損，氣機失常還可發為氣滯，又易導致血瘀，致使本病加重。《名醫匯粹》：“腎，藏真水而行客水……腎氣溫則客水亦攝而歸真水；腎氣寒則真水亦從而為客水”。“客水”即為濕濁，腎氣充足時，則濕濁不易生產，而腎氣虧虛時，則氣化無權，津液代謝失常，化為濕濁，濕濁蓄積于內，遏滯中焦氣機升降，使清陽不升，濁陰難降，大腸傳導失司，甚者濁毒上逆，出現頭暈、惡心嘔吐、食欲不振、腹脹、水腫、小便不暢、便秘等癥。慢性腎臟病中所表現的電解質，酸堿失衡也如中醫所述之濕濁一般。

“瘀”即血瘀，在慢性腎臟病進展中，血瘀既是本病的病理產物，又可以引起其他病理因素使病情進展并可引起其他并發癥。既可因瘀血而致病，感受外邪，邪氣入里，損傷腎絡，壅阻成瘀，導致腎單位受損，最終成為本病決定性因素。又可因長期發病而致瘀，內生或外感邪熱，熱邪內熾，迫血妄行，血溢脈外成瘀；或熱邪灼傷津液，或陰虛陽亢傷津，血稠致瘀；或脾腎久病傷陽，陽虛生寒，寒凝血瘀；或血虛脈絡失養空虛，血液運行無力致瘀。總之，慢性腎臟病所呈現的血小板異常，高凝狀態，微循環障礙等血液流變學的異常與血瘀證十分相似[15]。

3.3 臨證精粹

參考2012年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）提出的慢性腎臟病評估與管理臨床實踐指南[16]，西醫上通常把慢性腎臟病分為5期（2009年EPI-GFR公式估算腎小球濾過率），1 期：腎小球濾過率（eGFR）＞90 ml/（min·1.73 m2）；2 期：eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2）且 ＜90 ml/（min·1.73 m2）；3 期：eGFR＞30 ml/（min·1.73 m2）且 ＜60 ml/（min·1.73 m2）；4 期：eGFR＞15 ml/（min·1.73 m2）且 ＜30 ml/（min·1.73 m2）；5 期：eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）[17]。在治療慢性腎臟病的醫療過程中，需要牢牢把握慢性腎臟病的中醫一體化治療，以健脾益腎為主要治療原則，輔之以清熱利濕、化濕泄濁、活血化瘀等。且應注重三因制宜及分期分型而治。

在具體臨床應用中發現，本病患病較短者，即慢性腎臟病1～2 期 [eGFR＞60 ml/（min·1.73m2）]，此階段患者血肌酐常在正常范圍內，而血尿、蛋白尿、水腫、乏力等癥狀多常見，證型多為脾腎氣虛證，中藥飲片多應用補氣藥物，如黨參、太子參、白術、黃芪、人參、山藥等；且濕熱兼證明顯，多應用清熱利濕之藥。如梔子、積雪草、白花蛇舌草、知母、黃柏、蒲公英等；中成藥中可應用腎炎康復片、黃葵膠囊等降低血尿、蛋白尿，保護腎功能[18-19]。

本病患病較長者即慢性腎臟病 3～4 期 [＞15 ml/（min·1.73 m2）且 ＜60 ml/（min·1.73 m2）]，此階段患者血肌酐常輕度升高，水腫、乏力、嘔惡、口干、蛋白尿、皮膚干燥等癥狀多常見，證型多脾腎氣陰兩虛證，中藥飲片多應用補氣滋陰之品，如天冬、麥冬、百合、石斛、黃精、女貞子等；且濕濁證明顯，多應用利濕降濁之藥，如澤瀉、萆薢、茯苓、薏苡仁、豬苓、芡實等。可配合使用益腎化濕顆粒[20]、腎衰寧片[21]等治療此階段慢性腎臟病，可起到降低血肌酐水平，減輕患者癥狀，改善患者預后等作用。

中醫外治法療效亦很突出，以上兩階段均可配合針灸、推拿、康復理療、穴位貼敷、穴位注射、離子導入、耳穴壓豆、中藥熏洗等[22]，可起到輔助治療的作用，降低患者再住院率。

本病患病較深重者，即慢性腎臟病5期[eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）]，此階段患者血肌酐常超過400 μmol/L，常伴貧血、骨質疏松、皮膚瘙癢甚者心力衰竭、神昏癲狂、心臟驟停等，此階段患者病程綿長，脾腎虧虛日久，氣血俱虧，血虛陰虧，五臟虛損已極，陰損及陽，故證型多為脾腎陰陽兩虛證，中藥飲片多應用調補脾腎陰陽、補氣生血藥物，如冬蟲夏草、人參、肉蓯蓉、枸杞、熟地、當歸、海狗腎、紫河車等。患者常因病程長久而致血瘀證：濕邪郁而化熱，邪熱內盛，迫血妄行，血溢脈外成瘀；或熱邪傷津，或陰虛傷津，血液稠濁致瘀；或濕濁中阻，遏困脾陽而致陽虛，陽虛生寒，寒凝血瘀。多應用活血化瘀、破血消癥、逐瘀通經之藥。如川芎、丹參、紅花、骨碎補、莪術、三棱、水蛭、大黃等；中成藥可應百令膠囊、尿毒清顆粒等[23-24]；中醫外治法療常使用中藥水煎灌腸（牡蠣30 g，蒲公英 30 g，丹參 30 g，炒槐米 30 g，六月雪 30 g，大黃9 g）或結腸透析治療[25]，均可起到保護殘余腎功能，防止腎臟纖維化，改善患者微炎癥狀態，降低血肌酐水平，延長患者至需腎臟替代治療的時間等作用。

慢性腎臟病前期癥狀常不突出，患者常不以為意，治療不及時。進展至后期時，水腫、乏力、頭暈、惡心等癥狀明顯，遂來就醫，此時已累及多個臟腑，病重難治，甚者進展為尿毒癥，需長期透析治療或者腎臟移植，不僅給患者及其家屬帶來精神及經濟上的沉重負擔，且過多占用國家醫療、醫保資源，已成為我國甚至世界性難題。對此不僅要加強宣傳，提高大眾對慢性腎臟病的認識，鼓勵大眾定期系統的體檢和查體，更要多加利用中醫藥來治療慢性腎臟病。中醫藥可全程干預、一體化治療慢性腎臟病，做到未病先防、既病防變、瘥后防復，因人體質，病情長短，病理變化，辨證施治。“虛、熱、濁、瘀”是慢性腎臟病的發病機制，即以脾腎虧虛為本，濕熱、濕濁、血瘀為標，本病總體當屬本虛標實之證。脾腎虧虛、濕熱搏結，濕濁內生，血脈瘀阻互相交織，相互聯系與影響，貫穿了慢性腎臟病發病的始終，影響著慢性腎臟病的轉歸。故在慢性腎臟病的治療過程中，當以健脾益腎為主要治療原則，因患者具體情況輔之以清熱利濕、化濕泄濁、活血化瘀等藥物；再配合中醫外治法及中西醫結合治療。在具體應用時，應抓主要矛盾、緊扣病機要點，合理規范用藥，方可提高醫療質量，緩解病患痛苦。