高三酰甘油血癥與冠心病關系的研究進展

姬胭月，白春林

目前，高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia，HTG)與冠心病(coronary heart disease，CHD)之間的關系還沒有定論。在近些年，很多學者試圖明確高三酰甘油血癥和動脈粥樣硬化以及冠心病之間的關系。缺血性心肌病是目前嚴重威脅人們健康的疾病，而血脂異常是缺血性心肌病發病、進展的主要原因之一[1]。血清中低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C)確定是冠心病的獨立危險因素，并且他汀類藥物是具有降低LDL-C水平的有效藥物，同時降低心血管事件的發病率及死亡率，改善預后。而高三酰甘油血癥是我國最常見的血脂異常的一種類型，所以高三酰甘油血癥與冠心病的相關性值得關注。根據近年來該領域的研究文獻，對高三酰甘油血癥與冠心病的關系、致動脈粥樣硬化機制及治療后的心血管獲益做一綜述，以進一步明確三酰甘油在動脈粥樣硬化進程中的作用及意義，為冠心病的預防和診治提供新的思路。

1 高三酰甘油血癥與冠心病的流行病學研究

冠心病對人體健康具有嚴重威脅，并且死亡率極高。心血管相關疾病目前已經成為全球重要的公共衛生問題，而且是我國致死疾病中的首位疾病[2]。雖然在對相關危險因素的大力預防控制和有效二級預防治療后，冠心病的死亡率有所下降，但冠心病仍然是現在最常見的死亡原因，其超過所有惡性腫瘤死亡數量的總數，位于致死疾病的首位。

《2019年動脈粥樣硬化病人甘油三脂升高的管理中國專家共識》中指出，流行病學調查顯示，在我國大于18歲的成年人中，有33.97%的人存在血脂異常[3]。而且隨著肥胖、糖尿病的發病率不斷提高，脂代謝中的高三酰甘油血癥越來越受到重視，我國的脂代謝紊亂主要類型是高三酰甘油血癥，高三酰甘油血癥在動脈硬化乃至心腦血管疾病中的作用越來越受到重視，值得我國醫學科研人員深入研究[4]。高血壓、2型糖尿病、吸煙、低密度脂蛋白等已經確定是冠心病的獨立危險因素，但是關于三酰甘油是否是冠心病的獨立危險因素仍存爭議。一些前瞻性研究證明，血清三酰甘油是冠心病的獨立危險因素，三酰甘油水平與缺血性心臟疾病的復發有關[5]。一項納入亞太地區26項研究的薈萃分析結果提示，血清三酰甘油是冠心病的重要獨立風險預測因子[6]。另外，還有一項納入了29項西方人群的薈萃分析，結果提示三酰甘油與冠心病的發病風險存在中度甚至高度的相關性[7]。還有一個含有61項研究的薈萃分析結果發現，血清三酰甘油水平與心血管疾病的全因死亡率是相關的[8]。日本一項對2型糖尿病病人JDCS研究發現，三酰甘油和LDL-C均是冠心病的危險因素，LDL-C每升高1 mmol/L，冠心病的風險增加64%，而三酰甘油水平每升高1 mmol/L，冠心病的發病風險會升高63%[9]。一項對15 355例冠心病病人的研究，在隨訪22年后對這些病人的預后進行分析，發現血清三酰甘油水平與冠心病病人的全因死亡率升高獨立相關[10]。有一項針對國內多省市的隨訪15年大樣本研究，結果顯示在LDL-C正常的情況下，高三酰甘油血癥是冠心病的危險因素[11]。有研究通過評估833例受試者的心血管疾病風險，得出血清三酰甘油水平高的觀察組比對照組的心血管疾病風險高27%，血清三酰甘油水平每升高1 mmol/L，20年后首發心血管疾病的風險升高8%[12]。有相關醫學研究者發現，與三酰甘油<0.87 mmol/L的病人相比，血清三酰甘油>1.28 mmol/L的人群患冠心病的概率高72%[13]。近幾年有研究發現，三酰甘油水平輕中度的升高可以引起動脈粥樣硬化，經過一系列作用機制而導致冠心病的發生[14]。

有研究發現，在預測冠心病風險方面，檢測餐后的三酰甘油水平比空腹三酰甘油水平更有優勢[15]。哥本哈根心臟研究所對13 981例受試者隨訪，得出結論，矯正高血壓、糖尿病、體質指數等危險因素后，非空腹三酰甘油可以預測心血管疾病的發病風險和死亡風險[16-18]?？梢钥闯?，觀察性的前瞻性隊列研究、隨機對照研究及薈萃分析等均證實，三酰甘油升高與心血管疾病風險增加密切相關，是缺血性心肌病的獨立危險因素。

以前的研究普遍認為，在血脂方面，心血管疾病的主要危險因素是LDL-C，所以一直把降低血清LDL-C水平作為糾正血脂紊亂的一個目標[19]。有研究顯示，經過他汀類藥物控制LDL-C，如果三酰甘油水平高，那么心血管疾病的風險仍然比較高[20-23]。ACCORD研究顯示三酰甘油高于正常，同時高密度脂蛋白低于正常的病人，心血管事件的發生率比對照組病人升高71%[24]。PROVE IT-TIMI22研究顯示，經過他汀類藥物治療，低密度脂蛋白水平正常的急性冠脈綜合征病人中，高三酰甘油血癥病人發生主要心血管事件的風險較三酰甘油正常的病人高27%[25]。有薈萃研究證明，空腹血清三酰甘油水平與患有冠心病病人的短期和長期風險具有相關性，三酰甘油水平每升高0.113 mmol/L，急性冠脈綜合征的短期風險增加1.4%，長期風險增加1.8%[26]。有研究表明，對于穩定性冠心病病人，在使用中等或者大劑量的他汀治療后，血清三酰甘油水平與心血管事件的再發風險呈正相關[27]。通過一項隨訪20年的研究[28]得出結論，與三酰甘油濃度<1 mmol/L相比，當三酰甘油濃度>5 mmol/L時，缺血性心臟疾病的發病概率增加6倍，心肌梗死的發病率增加17倍。韓國有一項隊列研究，根據血清三酰甘油水平分為兩組，分別是三酰甘油<150 mg/dL(1.7 mmol/L)組和三酰甘油≥150 mg/dL組，在排除LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)對研究的影響后，三酰甘油≥組發生的心血管事件的概率明顯升高[29]。

2 高三酰甘油血癥與動脈粥樣硬化

目前，高三酰甘油血癥致動脈粥樣硬化的機制尚不明確，但結合很多國內外研究，可能與以下幾個方面有關。

2.1 促進泡沫細胞的生成 相關實驗研究顯示，極低密度脂蛋白膽固醇如果與巨噬細胞結合，巨噬細胞內的三酰甘油與膽固醇酯聚集，進一步促進形成泡沫細胞[30-31]。顆粒比較大的物質不容易穿過血管內皮細胞而進入血管壁，比如乳糜微粒、極低密度脂蛋白顆粒，但是這些顆粒比較大的物質分解代謝后可以生成殘粒脂蛋白(remnant lipoprotein particle，RLP)，殘粒脂蛋白是可以通過血管內皮細胞的，然后停留在血管內皮下層的組織基質中，導致動脈粥樣硬化[32]。通過對兔和鼠的實驗研究發現，殘粒脂蛋白停留在血管內皮下層的組織基質中后，巨噬細胞攝取殘粒脂蛋白，促進形成了泡沫細胞，進而促進動脈粥樣硬化的發生及發展[33-34]。有相關實驗發現，將小鼠的脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)去除后，血清三酰甘油水平升高，而且主動脈根部的血管壁出現動脈硬化斑塊，這些動脈硬化斑塊中含有大量的泡沫細胞，因此，三酰甘油升高可以促進動脈粥樣硬化的發生及發展[35]。LPL可以水解極低密度脂蛋白，進一步激活過氧化體增值物激活型受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)，而PPAR在脂質聚集和相關的炎癥反應中有非常重要的作用[36]。

2.2 促進脂質交換 有關脂蛋白代謝的研究發現高三酰甘油血癥病人血漿中乳糜微粒以及極低密度脂蛋白的含量升高，并且血清中的膽固醇轉移蛋白活性也是升高的。乳糜微粒、極低密度脂蛋白中的三酰甘油與高密度脂蛋白、低密度脂蛋白中的膽固醇酯進行交換，交換的結果是血清中小密低密度脂蛋白的濃度升高，而HDL-C水平降低。HDL-C可以維持血管內皮細胞的反應性，同時可以抗氧化反應和應激反應，抑制內皮細胞的凋亡，幫助修復已經損傷的內皮細胞，進一步延緩動脈粥樣斑塊的形成[37]。血清三酰甘油水平與脂質交換的活躍程度是呈正相關的。脂質交換的結果是：LDL-C水平升高，HDL-C水平降低[38]。脂質交換后生成的小密低密度脂蛋白具有很強的致動脈粥樣硬化作用，因為小密低密度脂蛋白顆粒小，容易進入動脈內膜下層，滯留在動脈管壁，而且小密低密度脂蛋白的清除過程緩慢，停留的時間很長，還容易被巨噬細胞攝取促進形成泡沫細胞，致動脈粥樣硬化形成[39]。

2.3 促進血管內皮功能失調 極低密度脂蛋白和乳糜微粒對血管內皮細胞具有直接毒性作用，可以增加內皮細胞的通透性，沉積在動脈管壁。有研究通過分析代謝綜合征病人的極低密度脂蛋白與血管內皮的相關性，發現極低密度脂蛋白可以使內皮細胞中促進細胞凋亡的活性氧( reactive oxygen species，ROS)表達上調，說明極低密度脂蛋白對血管內皮有損傷作用[40]。從患有高三酰甘油血癥病人血清中提取出極低密度脂蛋白，發現可以增加體外培養的血管內皮細胞纖溶酶原激活物抑制劑1的轉錄和表達，降低血管內皮的纖溶活性，更易導致動脈粥樣硬化的形成[41]。還有研究表明，三酰甘油代謝產物可以增加血管內皮細胞表面黏附因子的表達，減弱血管的舒張能力，導致血管內皮的功能失調[42]。另外，三酰甘油的代謝產物通過抑制端粒酶的活性，使血管內皮的氧化反應、應激反應增高，使內皮細胞更易衰老，減弱血管內皮的損傷[43-44]。三酰甘油相關分解和代謝產物可以損傷血管內皮，降低血管內皮纖溶活性，降低內皮舒張功能，加速內皮細胞衰老等，進一步導致動脈粥樣硬化的形成。

2.4 促進炎性反應 高三酰甘油血癥促進動脈粥樣硬化形成還有可能與炎癥反應有關[45]。有研究證明，三酰甘油代謝產物可以加速內皮祖細胞衰老，而內皮祖細胞幫助修復損傷的血管壁[46]。餐后三酰甘油可以增加炎性因子基因表達，誘導細胞凋亡，另外，還可以增強體外培養的內皮細胞對腫瘤壞死因子-α的炎性反應。有研究表明，血清中三酰甘油水平升高時，可以增強脂肪細胞源性和巨噬細胞源性的脂肪酸結合蛋白在機體的炎癥反應[47]。將高水平的極低密度脂蛋白放入巨噬細胞，結果發現很多炎性因子表達上調，比如腫瘤壞死因子-α和白介素-1β[48]。分離人餐后血清中的三酰甘油，將其與人主動脈的內皮細胞放在一起培養，在低劑量的腫瘤壞死因子刺激下，細胞膜表面的幾種炎性因子表達升高，比如血管細胞黏附因子-1、白介素-1、E-選擇素等[49]。還有相關研究證明，乳糜微粒的殘粒還可以激活單核細胞，進一步減弱血管細胞黏附因子-1的表達，進一步使炎性反應發生[50]。

2.5 促進凝血和抑制纖溶 有研究發現，高三酰甘油血癥病人容易并發凝血障礙，比如血小板聚集、因子Ⅶ 活性增高、因子Ⅹ活性增高等，促進凝血形成，使血液處于高凝狀態，加速動脈粥樣硬化的形成，增加冠心病的發病風險[51]。三酰甘油代謝產物中某些物質可以產生大量的負電荷，通過內源性凝血途徑和外源性凝血途徑，加速凝血的形成，促進動脈粥樣硬化形成[52]。研究發現人動脈粥樣硬化內膜纖維蛋白溶酶源激活劑抑制劑，可以抑制纖溶酶生成，促進動脈內纖維蛋白沉積，增加冠心病的風險，而有體外實驗發現極低密度脂蛋白可以誘導血管內皮細胞分泌纖維蛋白溶酶源激活劑抑制劑，所以高三酰甘油血癥的病人纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑增多，導致缺血性心臟疾病的發生[53]。

3 治療高三酰甘油血癥的心血管獲益

3.1 改善生活方式 2011年美國心臟協會發表聲明[54]：僅通過改善飲食和生活方式就可以使患有血脂代謝紊亂的病人三酰甘油水平降低。而且，《2012年三酰甘油增高的血脂異常防治中國專家共識》中指出，生活方式改變是治療高脂血癥的一個基石[55]。對于高三酰甘油血癥病人，形成一個健康的生活方式是一個最基礎的治療措施[56]。在治療高三酰甘油血癥方面與藥物治療相比，人為的生活方式干預更具有成本效益，同時更安全。改善飲食習慣和生活方式，是治療高甘油三脂血癥的基礎，如果有必要，需要加用調脂藥物糾正血脂代謝紊亂，減少心血管事件發生的風險[57]。

3.2 藥物治療

3.2.1 非諾貝特 非諾貝特可以通過激動過氧化物增生體活化受體α，進一步調節靶基因LPL和載脂蛋白AⅡ和載脂蛋白AⅡ的表達，從而降低三酰甘油水平，同時使小的低密度脂蛋白顆粒轉變為大的低密度脂蛋白顆粒[58]，促進膽固醇的逆轉運[59]。有研究表明，貝特類藥物可以顯著降低高三酰甘油血癥伴低高密度脂蛋白血癥病人的心血管事件[24，60]。同時，研究表明，在高三酰甘油血癥伴低高密度脂蛋白血癥的病人中，與安慰劑組相比，非諾貝特組病人的心血管事件發生率降低27%[24]。另外，還有一項研究得出結論，在高三酰甘油血癥伴有低高密度脂蛋白血癥的病人中，與安慰劑組相比，服用貝特類藥物組的心臟疾病死亡風險、心肌梗死發病風險明顯降低[61]。有多個薈萃分析證明，非諾貝特可以減少高三酰甘油血癥病人心血管事件的風險[62-65]。還有多項循證學證據提示，貝特類藥物可以減少心血管事件的發生[66-69]。另外，有3項大樣本的臨床試驗均得出結論，患有糖尿病的病人服用貝特類藥物可以明顯降低心血管事件的發生率[68，70-71]。

3.2.2 n-3脂肪酸 n-3脂肪酸也是有降脂作用的，其降脂的效力是與藥物的服用劑量及病人的血清三酰甘油水平相關，對于血清三酰甘油水平正常的病人無降脂作用，對于血清三酰甘油水平高的病人具有明顯的降脂作用[72]。有研究在對11 324例心肌梗死病人他汀類藥物的治療基礎上分為兩組，分別加用n-3脂肪酸和加用安慰劑，結果發現n-3脂肪酸組與安慰劑組相比，心血管疾病致死事件的發生率降低20%，心血管死亡事件降低45%[73]。有相關的薈萃研究證明，n-3脂肪酸含量高的食物，通過降低飽和脂肪酸水平，進一步降低了冠心病的發病率，同時可以降低冠心病病人的全因死亡率、心肌梗死及因冠心病猝死概率[74]。n-3脂肪酸的不良反應較少，最常見的是輕微的消化不良[75]。

3.2.3 煙酸及其衍生物 煙酸類藥物或者煙酸及其衍生物也可以降低血清三酰甘油水平，用來治療高三酰甘油血癥，同時還可以升高血清高密度脂蛋白水平。有研究顯示，穩定型冠心病病人在他汀類藥物治療使低密度脂蛋白達標的基礎上，加用煙酸類藥物來升高HDL-C并不能進一步降低心血管事件的風險[76]。同時有研究表明，在已經存在缺血性心肌病并接受了他汀類藥物糾正血脂代謝紊亂后的病人中，在他汀類藥物的基礎上，聯合應用煙酸類藥物能延緩或者逆轉了動脈粥樣硬化[77]。同時，有薈萃分析表明，煙酸類藥物可以明顯降低心血管事件的發病率，并顯著延緩動脈粥樣硬化的進展[78]。但是，又有歐美的相關研究顯示，他汀類藥物聯合應用煙酸類藥物會增加嚴重不良事件的發生率[79]，因此，煙酸已經退出了歐美市場。

4 結 語

隨著社會的發展，人民的生活方式也發生了改變，血脂水平越來越高[80]，血脂代謝紊亂的發生率也顯著升高[81]，高血清三酰甘油血癥是我國人群血脂異常的主要類型之一。盡管高三酰甘油血癥與冠心病的關系尚不能定論，但是無論從流行病學角度，還是從病理生理角度，都證明高三酰甘油血癥與冠心病的發生發展明顯相關。三酰甘油明確是心血管疾病的殘留風險的一個主要因素[82]，但是存在爭議的是，三酰甘油是否是心血管疾病的獨立危險因素[83]，在目前的指南中，三酰甘油水平正常范圍為<1.7 mmol/L，并沒有將三酰甘油確定為高脂血癥治療的目標[84]。相信在未來的研究中，兩者之間的關系更加明朗，而心血管疾病的剩留風險也會通過血脂更嚴格的管理而降低；另外，應該充分認識到高甘油三脂血癥在冠心病中的重要性，進一步全面控制冠心病的危險因素，降低冠心病的發病率，改善預后。