血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平與腦小血管病發病的相關性

畢學超，李文英，王 真，孫大寶，李秀玉，李宗輝，崔 松，崔會娟，邊煥茹

隨著人口老齡化的加速和神經影像學技術的廣泛應用，腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)檢出率明顯升高[1]。CSVD屬于顱內小動脈及微動脈病變，與腦卒中風險、認知功能下降以及癡呆等密切相關，是血管性認知功能損害常見的亞型，36%～67%的病人可能進展為癡呆[2]。CSVD病因較為復雜，診斷主要依靠影像學，臨床癥狀多變且隱匿，早期發現并積極進行干預對改善病人預后具有積極意義[3]。目前CSVD公認的危險因素為年齡、高血壓等，缺乏特異性的血清學標志物[4]，對血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平作為動脈粥樣硬化危險因素的研究較小。本研究分析CSVD病人與非CSVD病人之間血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平的差異，分析其與CSVD發病的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析華北石油總醫院神經內科進行頭顱CT或核磁共振(MRI)檢查的506例病人臨床資料，將診斷為CSVD的100例病人納入CSVD組，將臨床診斷排除CSVD的406例病人納入非CSVD組。CSVD組，男62例，女38例；年齡45～79(62.38±5.66)歲；依照腦MRI檢查結果缺血性腦白質病變(WML)52例，腔隙性梗死(LI)48例。CSVD病人納入標準：經頭顱CT或MRI診斷，符合全國腦血管病學術會議修訂的CSVD診斷標準[5]；病人呈進行或亞急性起病，具有神經系統定位體征；既往無嚴重的顱腦外傷或顱內腫瘤；病例資料完整。排除標準：顱內外有大血管病變而非小血管病變導致的神經系統功能變化；合并泌尿系統感染等機體急性或慢性炎癥病人；合并心、肝、腎等臟器功能衰竭；非缺血性原因造成的病變，如中毒、遺傳變性、腦積水等。

1.2 方法 所有病人均通過Philips Achieva 3.0 T MRI掃描，進行常規T1加權成像，根據軸位T2液體衰減反轉恢復序列，重復時間/回波時間為8 300 ms/124.2 ms，翻轉時間為2 075 ms，層厚為6 mm，層距為1 mm，矩陣256×128。

1.3 判斷標準[6]①WML：MRI表現為腦室周圍及半卵圓中心區腦白質的彌漫性斑點狀或斑片狀改變，T1加權像呈現等信號或低信號，T2加權像呈高信號，液體恢復反轉序列為高信號；②LI：MRI表現為腦穿通小動脈閉塞所導致，直徑<20 mm的梗死灶。

1.4 CSVD嚴重程度評估[7]對于確診為CSVD的病人，通過腦動脈脈動指數(PI)評估CSVD的嚴重程度，使用德國EME公司提供的三維經顱多普勒(3D-TCD)儀進行檢測，依據Asslid法使用2 MHz探頭，以特定顱窗探測病人左右頸內動脈(ICA)、大腦前動脈(ACA)、大腦中動脈(MCA)、大腦后動脈(PCA)、基底動脈(BA)、椎動脈(VA)的收縮期血流速度(S)、舒張期血流速度(D)以及平均血流速度(M)。PI=(S-D)/M，計算所有血管PI之和。將PI<1.2的病人納入輕度組(35例)，將1.2≤PI≤1.5的病人納入中度組(33例)，將PI>1.5的病人納入重度組(32例)。

1.5 血清指標檢測 所有病人于清晨取空腹靜脈血5 mL，真空采血管中抗凝，低溫下冷藏，離心10 min，轉速設置為3 000 r/min，分離血清，以全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。通過放射免疫法測定血清C肽(試劑盒系上海嵐派生物科技有限公司生產)水平，通過酶聯免疫吸附法測定胰島素(試劑盒系上海常斤生物科技有限公司生產)水平，通過尿酸酶法測定尿酸(試劑盒來自SHINO-TEST CORPORATION)水平，以胰島素抵抗指數(HOMA-IR)模型作為評估胰島素抵抗的指標，HOMA-IR=空腹血糖水平×空腹胰島素水平/22.5。

1.6 統計學處理 采用SPSS 23.0統計學軟件分析。兩組間計量資料比較采用t檢驗，多組間計量資料比較采用F檢驗；通過Logisitic回歸模型進行多因素分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 CSVD組與非CSVD組臨床資料比較 CSVD組與非CSVD組病人性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史比較差異有統計學意義(P<0.05)；CSVD組血清C肽、尿酸、胰島素抵抗水平高于非CSVD組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 CSVD組與非CSVD組臨床資料比較

2.2 CSVD相關危險因素Logistic回歸分析 將差異有統計學意義的因素納入多因素Logistic回歸模型，以是否發生CSVD作為因變量，以差異有統計學意義項作為自變量，并進行賦值：性別(女=0，男=1)、高血壓病史(否=0，是=1)、糖尿病病史(否=0，是=1)，Logisitic回歸分析顯示性別[OR=1.966，95%CI(1.046，3.696)，P=0.036]、年齡[OR=2.028，95%CI(1.135，3.622)，P=0.017]、高血壓病史[OR=2.024，95%CI(1.183，3.463)，P=0.010]、糖尿病病史[OR=1.600，95%CI(1.021，2.506)，P=0.041]、C肽水平[OR=2.081，95%CI(1.145，3.784)，P=0.017]、HOMA-IR[OR=2.004，95%CI(1.091，3.679)，P=0.025]、尿酸水平[OR=1.800，95%CI(1.123，2.887)，P=0.015]是影響CSVD發生的獨立危險因素。詳見表2。

表2 CSVD相關危險因素的Logistic回歸分析

2.3 不同類型CSVD病人血清指標比較 CSVD組病人中共有48例LI病人，52例WMI病人，不同類型CSVD病人血清C肽、尿酸含量、胰島素抵抗水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 不同類型CSVD病人血清指標比較 (±s)

2.4 不同嚴重程度CSVD病人血清指標比較 CSVD重度組病人血清C肽、尿酸含量高于輕度組與中度組，胰島素抵抗水平高于輕度組與中度組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 不同嚴重程度CSVD病人血清指標比較(±s)

3 討 論

腦小血管主要起源于蛛網膜下腔的軟腦膜血管，可于腦凸面穿通到基底節，目前CSVD發病機制尚不明確，推測可能是因為腦內慢性進行性亞臨床缺血，血管通透性增加致使血管內物質外滲，血腦屏障遭到破壞，引起局部炎癥性反應，造成血管及血管周圍的組織損傷[8-9]。

應用MRI對CSVD進行早期篩查成本較高，耗費時間較長[10]。C肽又稱為連接肽，是胰島素被裂解成胰島素過程中產生的含31個氨基酸的多肽，且每分解一個單位胰島素產生一個多肽，因此，胰島素B細胞分泌的胰島素與C肽呈等分子關系，血清C肽可間接反映胰島素的濃度，且不受外源性胰島素的影響[11]。胰島素抵抗是指由于各種原因導致胰島素促進葡萄糖攝取和利用效率降低，對胰島素的敏感性下降，正常劑量的胰島素產生低于生物學效應的一種狀態，機體代償性分泌過多胰島素造成高胰島素血癥，來維持血糖水平的穩定[12]。血清尿酸對于腦血管的作用一直備受爭議，高尿酸血癥和腦卒中之間的關系一直模糊不清，尿酸是一種水溶性的抗氧化劑，是嘌呤代謝的最終產物，可提高人體抗氧化能力，正常情況下人體內尿酸約為1 200 mg，且生成和排泄處于平衡狀態，若體內尿酸滯留過多，將導致人體體液變酸，影響人體細胞的正常功能[13]。

本研究中Logisitic回歸分析顯示血清C肽水平、胰島素抵抗是影響CSVD發生的影響因素。高胰島素水平是動脈粥樣硬化公認的危險因素之一，而微血管內皮細胞較大血管內皮細胞更易受到胰島素代謝以及促生長效果的影響，與此同時高胰島素水平還可通過增強纖溶酶原激活物抑制劑損害纖維蛋白溶解。血清C肽可間接反映胰島素的濃度，胰島素抵抗與胰島素含量異常增加有關，是造成CSVD發生的獨立危險因素。劉文雪等[14]研究發現血尿酸水平是引起腦部小血管內皮功能病變，造成腦白質高信號的主要原因之一，本研究結果也支持血尿酸水平升高是導致CSVD發生的危險因素觀點，與劉文雪等[14]研究結果一致。正常人體內血尿酸主要參與氧化還原反應，具有抗DNA損傷和抗氧化作用，當人體血尿酸水平高于正常值時，可由于過飽和形成尿酸結晶沉積在各類組織中，誘發炎癥反應的發生，造成血管內皮細胞以及血管壁的損傷。本研究比較不同類型CSVD病人血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平發現，LI與WMI病人血清指標比較無明顯差異，表明血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平在不同類型CSVD病人中的表達水平無差異。張劉兵等[15]研究表明血清C肽是動脈硬化的獨立危險因素，本研究中血清C肽水平不僅與CSVD的發生有關，還與病人疾病嚴重程度相關。本研究發現高PI指數病人尿酸含量與胰島素抵抗水平均高于低PI指數病人，表明血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平可反映CSVD病人疾病狀態，病人血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平對于整個治療過程和預后具有重要價值。

綜上所述，血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平是CSVD發生的獨立危險因素，能夠反映病人疾病的嚴重程度。