睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與腦梗死及認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究

汪克為，吳 珊，王 楊綜述，李梅笑審校

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea - hypopnea syndrome，OSAHS)的定義為7 h睡眠過程中，呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作30次以上，或呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea/hypopnea index，AHI) 即睡眠中平均每小時呼吸暫停與低通氣次數(shù)之和≥5次/h，且呼吸暫停事件以阻塞性為主，發(fā)作時口鼻氣流消失，胸腹式呼吸存在，伴打鼾、睡眠呼吸暫停、晨起頭痛、夜尿增多、白天嗜睡等癥狀[1]。OSAHS患者睡眠時上氣道塌陷、阻塞引起通氣不足、氣流減少、呼吸暫停，進(jìn)一步導(dǎo)致通氣功能異常、夜間氧飽和度下降、間歇性低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等[2]。進(jìn)而引發(fā)各種腦血管疾病包括短暫性腦缺血發(fā)作、腦卒中以及心血管疾病如高血壓、急性冠脈綜合征、心力衰竭等。OSAHS甚至與全因死亡率及睡眠中突然死亡的風(fēng)險增加有關(guān)[3]，低氧血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂可導(dǎo)致白天過度嗜睡、注意力下降，增加認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險[4]。因此，對OSAHS的早期診斷與治療對于預(yù)防心腦血管疾病及癡呆均有著十分重要的臨床意義。

1 OSAHS與認(rèn)知功能障礙

認(rèn)知是人腦接受外界信息，經(jīng)過加工處理，轉(zhuǎn)換成內(nèi)在的心理活動，從而獲取知識或應(yīng)用知識的過程。認(rèn)知功能包括：學(xué)習(xí)、記憶、語言、執(zhí)行、計算、理解、視空間能力等。眾多觀察性研究及臨床研究均已表明OSAHS影響認(rèn)知功能[5，6]。

1.1 OSAHS患者認(rèn)知功能障礙的臨床表現(xiàn)

1.1.1 語言功能 語言功能涉及廣泛，包括口頭流利度、詞匯知識、閱讀、命名以及信息加工和儲備等。關(guān)于OSAHS患者影響到語言功能的研究結(jié)果不盡相同。Brown研究表明OSAHS患者語義流利性有受損[7]。而Aaronson等發(fā)現(xiàn)OSAHS患者與非OSAHS患者之間的語義言語流暢性無明顯差異[8]。Stranks和Crowe[9]在Meta分析結(jié)果表明OSAHS語言障礙影響小但意義重大。

1.1.2 注意力與執(zhí)行功能 注意力一般分為持續(xù)性、選擇性和分配性三種。有研究表明，在OSAHS患者中三種注意力均有受損[10]。執(zhí)行功能包括警覺性、處理速度、推理和推論、解決問題的能力等方面，在已發(fā)表的研究中60%已確定OSAHS患者中存在執(zhí)行功能受損[11]。Fortin等[12]研究表明，OSAHS患者警覺性下降明顯。而Saunamki[13]研究指出，OSAHS 患者執(zhí)行功能中的工作記憶部分最受影響。也有研究指出，OSAHS患者的轉(zhuǎn)換、更新、推理等多項執(zhí)行功能有損傷[14]。另一項分析結(jié)果表明OSAHS患者在口頭推理、注意力、工作記憶、處理問題速度和概念形成方面有所下降[9]。甚至有研究表明，執(zhí)行功能是OSAHS患者損害最嚴(yán)重的認(rèn)知功能[15]，且可累及所有執(zhí)行功能的子域[16]。

1.1.3 學(xué)習(xí)與記憶力 記憶力是對日常發(fā)生事件、經(jīng)歷時間及地點的回憶能力，或口頭或視覺信息的記憶能力。對OSAHS患者認(rèn)知結(jié)果的全面回顧表明，約60%的研究都發(fā)現(xiàn)OSAHS患者存在記憶障礙[11]。OSAHS患者口頭測試記憶力比視覺記憶力表現(xiàn)得更差[17]。一項包含42項研究的Meta分析也顯示，OSAHS患者存在不同類型的口頭或視覺信息記憶不足，且即刻記憶、延遲記憶、學(xué)習(xí)或識別能力均有損傷[18]。另一項Meta分析顯示[19]，OSAHS患者與健康對照組相比，盡管兩組之間的視覺記憶沒有差異，但OSAHS患者的口頭學(xué)習(xí)能力明顯受到損害，短期和長期延遲的口頭信息記憶力有輕中度下降。在研究中OSAHS患者顯示出記憶獲取和記憶恢復(fù)能力下降，但識別能力相對得以保留，所以O(shè)SAHS患者記憶力受損本質(zhì)上可能是某種執(zhí)行力下降[20]。當(dāng)患者進(jìn)行記憶力測試時，某些學(xué)習(xí)策略在涉及執(zhí)行力障礙時通常會失效，這與之前所述發(fā)現(xiàn)OSAHS患者執(zhí)行力有明顯下降相一致，具體機制仍需進(jìn)一步研究。

1.1.4 其他方面 迄今只有少數(shù)報道顯示，OSAHS患者視覺空間及運動能力受損[21]。同樣在一些Meta分析研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的表現(xiàn)[19]。Verstraeten等[22]也發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的視覺記憶和視空間學(xué)習(xí)能力無明顯下降，而手眼協(xié)調(diào)性、手動靈活性、注意能力、擊鍵速度則有不同程度損害。與檢測記憶能力依賴測驗?zāi)Ｊ揭粯樱瑢σ曈X空間能力的檢測同樣依賴于測驗?zāi)Ｊ郊皥?zhí)行功能，視覺空間任務(wù)性能需要某種程度的計劃和組織才能準(zhǔn)確地執(zhí)行任務(wù)，尤其是那些需要構(gòu)建和復(fù)制其他視覺幾何設(shè)計的任務(wù)。因此，考慮到OSAHS患者存在普遍的執(zhí)行力障礙，研究發(fā)現(xiàn)的OSAHS患者存在視覺空間障礙可能也與執(zhí)行力受影響相關(guān)，但這在臨床研究中仍有待進(jìn)一步證實。

1.2 OSAHS患者認(rèn)知功能障礙的可能機制

1.2.1 睡眠結(jié)構(gòu)紊亂 在OSAHS患者睡眠過程中，N2非快動眼睡眠 (non-rapid eye movement sleep，NREM) 階段睡眠的比例增加，而N1 NREM，N3 NREM和快動眼睡眠(rapid eye movement sleep，REM)階段睡眠的比例降低。在NREM慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)期間，主要發(fā)生規(guī)則的抽象和知識的整合，而REM階段則主要用來提升創(chuàng)造力。在一項排除了老年低氧血癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者認(rèn)知功能下降與睡眠結(jié)構(gòu)紊亂有關(guān)[23]。一些研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者REM睡眠減少影響記憶形成和鞏固[24]。睡眠結(jié)構(gòu)紊亂還會損害神經(jīng)元興奮性，降低髓鞘形成，產(chǎn)生細(xì)胞氧化應(yīng)激[25]。一組在健康老年人群的研究發(fā)現(xiàn)，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂還可致β-淀粉樣蛋白(amyloid beta protein，Aβ)沉積增加[26]。因此，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂可能是導(dǎo)致OSAHS患者認(rèn)知功能的獨立因素，具體病理生理分子機制仍尚待研究。

1.2.2 缺氧

1.2.2.1 缺氧的直接影響 OSAHS反復(fù)發(fā)生呼吸暫停或者低通氣，會引起慢性間歇性低氧(CIH)。有研究發(fā)現(xiàn)，平均動脈血氧飽和度(arterial oxygen blood saturation，SaO2) 是認(rèn)知障礙的獨立危險因素，氧降指數(shù)每降低5%，認(rèn)知功能下降0.36%[27]。相關(guān)動物模型也發(fā)現(xiàn)，CIH可致腦組織代謝紊亂、結(jié)構(gòu)及功能異常[28]，腦細(xì)胞內(nèi)自由基迅速增加，正常凋亡-抗凋亡平衡的破壞，進(jìn)而引發(fā)腦細(xì)胞壞死，最終影響患者的認(rèn)知和與記憶[9]。在一項特定的動物研究中，在14 d的時間內(nèi)誘發(fā)了大鼠的缺氧，缺氧大鼠在測量記憶功能的水迷宮任務(wù)中的性能出現(xiàn)下降，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其海馬區(qū)發(fā)生細(xì)胞凋亡[29]。動物研究[30]表明，CIH還能影響膽堿能系統(tǒng)信號傳遞從而損害認(rèn)知功能。另有動物研究發(fā)現(xiàn)[31]不同CIH條件對于大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體等不同腦區(qū)影響存在差異，且不同間歇性缺氧條件下，c-jun氨基末端激酶(P-JNK)的表達(dá)與神經(jīng)細(xì)胞凋亡存在明顯差異，由于JNK主要與缺氧晚期細(xì)胞的凋亡相關(guān)，因而這一研究也或可解釋臨床上OSAHS患者存在不同認(rèn)知損害。Edwards等[32]研究認(rèn)為，OSAHS 患者學(xué)習(xí)、工作記憶等認(rèn)知功能損害嚴(yán)重程度與夜間皮質(zhì)醇水平有關(guān)。Gao等[33]發(fā)現(xiàn)，在OSAHS患者的海馬中miRNA 基因模板表達(dá)增加，并且認(rèn)為miRNA26和miRNA207可能與OSAHS引起的認(rèn)知功能障礙有關(guān)。由此可見，OSAHS患者間歇性缺氧可以導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)、多條細(xì)胞傳導(dǎo)途徑改變、神經(jīng)內(nèi)分泌變化，甚至影響基因表達(dá)，導(dǎo)致海馬、大腦皮質(zhì)等腦區(qū)受損，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。

1.2.2.2 缺氧間接影響：神經(jīng)炎癥 神經(jīng)炎癥主要有兩部分來源：一是外周炎癥因子通過血腦屏障；二是腦內(nèi)氧自由基 (Reactive oxygen species，ROS)、損失的神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的損傷關(guān)聯(lián)分子模式 (damage associated molecular patterns，DAMPs) 的刺激[34]。多項研究均提示了炎性生物標(biāo)志物對認(rèn)知功能的影響[35，36]。OSAHS患者外周血清中C-反應(yīng)蛋白、TNF-α、IL-6等炎癥因子明顯升高[37]，進(jìn)而介導(dǎo)多種細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。研究還發(fā)現(xiàn)，血腦屏障處的炎癥可改變分子通過屏障的轉(zhuǎn)運機制，損傷突觸細(xì)胞可塑性，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞功能障礙、海馬細(xì)胞凋亡，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[38]。一項針對重度 OSAHS 患者研究中發(fā)現(xiàn)，其單核細(xì)胞中與AHI正相關(guān)的核因子κB (NF-κB)表達(dá)升高，導(dǎo)致其下游炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2等)增加，并引發(fā)正反饋循環(huán)[39]。神經(jīng)炎癥導(dǎo)致的瀑布式連鎖反應(yīng)及反饋循環(huán)可能是引起OSAHS患者認(rèn)知功能障礙的重要環(huán)節(jié)，其具體分子機制尚需進(jìn)一步研究。

1.2.3 腦血管因素 在正常情況下，大腦在血壓變化期間通過自動調(diào)節(jié)機制來保持一定灌注壓。而在OSAHS患者中，該系統(tǒng)由于夜間顱內(nèi)血流動力學(xué)和血氧飽和度的變化而受損，從而導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)不良的區(qū)域發(fā)生腦灌注不足。小動脈的慢性灌注不足會導(dǎo)致白質(zhì)和灰質(zhì)的缺血性改變。盡管可以增加腦血流量以補償OSAHS患者的氧飽和度，但尚不夠，慢性低氧血癥會促進(jìn)腦小血管病的進(jìn)展，導(dǎo)致腔隙性梗死、白質(zhì)異常和灰質(zhì)丟失，腦連接破壞，影響認(rèn)知功能。已有研究發(fā)現(xiàn)，在OSAHS患者中中樞神經(jīng)系統(tǒng)幾個區(qū)域均出現(xiàn)靜息腦血流模式改變和腦血流灌注不足[40]。OSAHS患者的反復(fù)呼吸暫停會導(dǎo)致顱內(nèi)缺氧，脂質(zhì)過氧化作用增強，進(jìn)而導(dǎo)致可溶性粘附分子和活性氧的增加、甚至炎癥因子活化[41]進(jìn)而損害小動脈內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致動脈粥樣硬化和血液高凝性，加重微血管病變，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降[42]。且因OSAHA患者存在高碳酸血癥，一氧化氮途徑被破壞，腦血管舒縮反應(yīng)性受到損害，反過來加重了腦缺血缺氧，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞受損和突觸損失，認(rèn)知功能下降[32]。

1.2.4 其他因素 在流行病學(xué)中，OSAHS還增加了高血壓、腦血管疾病和卒中的風(fēng)險，從而間接導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。例如，一項對2677位個體的大型Meta分析研究表明，OSAHS是收縮壓和舒張壓增高的重要預(yù)測指標(biāo)[43]。這項研究還表明，隨著呼吸暫停事件數(shù)量的增加或夜間血氧飽和度的降低，發(fā)生高血壓的幾率顯著增加。此外，在OSAHS患者中因缺氧導(dǎo)致氧化應(yīng)激增強，進(jìn)一步出現(xiàn)膽固醇代謝障礙，增加腦血管事件風(fēng)險[44]。甚至還有研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS不僅可于細(xì)胞水平通過炎癥因子、血管內(nèi)皮損失導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，還可通過神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)加重認(rèn)知損傷[42]。以上因素均可間接或直接導(dǎo)致OSAHS患者認(rèn)知功能下降、腦血管事件風(fēng)險增高。

2 OSAHS患者的神經(jīng)影像改變

有很多有證據(jù)表明，OSAHS患者大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了變化。OSAHS患者大腦的退化區(qū)域包括：研究認(rèn)為，腦結(jié)構(gòu)改變在認(rèn)知功能障礙之前就已經(jīng)存在，OSAHS患者顱內(nèi)多個區(qū)域灰質(zhì)密度減低[45]，海馬、尾狀核體積縮小[46]。而海馬體積萎縮及腦白質(zhì)病變的程度則與OSAHS 患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[47]。而基于形態(tài)計量學(xué)方法得出未經(jīng)治療的中重度OSAHS患者的左丘腦、雙側(cè)尾狀核和右海馬區(qū)的灰質(zhì)體積明顯減少[48]。OSAHS可導(dǎo)致顱內(nèi)結(jié)構(gòu)改變，額葉、頂葉皮質(zhì)、顳葉、前扣帶回、海馬、小腦等區(qū)域灰質(zhì)減少[49，50]，且灰質(zhì)體積損失的程度與OSAHS病情嚴(yán)重程度正相關(guān)。OSAHS患者存在大腦神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的功能失調(diào)，包括前島葉、前額葉后皮質(zhì)和丘腦的網(wǎng)絡(luò)連接改變[41，51]。OSAHS 患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)也有異常暫時性失活，島葉前部與中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的功能連接性被破壞，且失活的腦區(qū)及破壞的連接性與患者認(rèn)知功能程度呈正相關(guān)[52，53]。而中重度OSAHS患者腦功能破壞更為明顯，其小腦、額頂顳葉、邊緣葉、基底節(jié)區(qū)均出現(xiàn)顯著的異常功能連接，腦組織拓?fù)鋵傩云茐模@可能與認(rèn)知障礙、感覺運動功能下降、自主神經(jīng)受損存在相關(guān)[54]。腦電研究同樣支持OSAHS患者存在廣泛皮質(zhì)興奮性異常[55，56]。隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，OSAHS患者越來越多腦功能的微觀變化被發(fā)現(xiàn)，這對與OSAHS相關(guān)治療和研究提供了巨大的幫助。

3 OSAHS與腦梗死

OSAHS目前被認(rèn)為是腦梗死的獨立危險因素之一，合并輕度OSAHS的腦梗死患者高達(dá)72%[57]。Yaggi等發(fā)現(xiàn)[58]，每小時睡眠內(nèi)呼吸暫停加上低通氣的次數(shù)即AHI ≥ 35/h的患者的卒中風(fēng)險和全因死亡率獨立升高，風(fēng)險比為2.24。控制傳統(tǒng)的卒中危險因素，例如高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、吸煙后該風(fēng)險仍然較高。OSAHS合并腦梗死的患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率也明顯增高，可達(dá)35.2%～100%[59]。Aaslid[60]發(fā)現(xiàn)當(dāng)出現(xiàn)呼吸暫停時，平均動脈壓和腦血流增快，在呼吸暫停結(jié)束20 s后，平均血流速度比基線水平降低25%，1 min后才恢復(fù)基線水平，說明OSAHS患者腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損。這與間歇缺氧、高碳酸血癥，交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，壓力反射敏感性和心率變異性降低以及血壓變異性增加等因素有關(guān)，從而誘發(fā)腦缺血。另有研究顯示[61]，OSAHS患者胸腔內(nèi)負(fù)壓的產(chǎn)生會引起心房和肺靜脈口的拉伸和重塑，從而導(dǎo)致傳導(dǎo)異常，中重度患者房顫的患病率顯著增加，在呼吸暫停持續(xù)時間較長的OSAHS患者中，胸腔內(nèi)負(fù)壓導(dǎo)致的右心靜脈回流增加，右向左分流明顯，同時缺氧也會導(dǎo)致肺血管收縮，從而急劇增加收縮期肺動脈壓，更加重分流。對于嚴(yán)重OSAHS患者，喚醒卒中的發(fā)病率明顯增加，可能與右向左分流進(jìn)一步形成栓塞事件有關(guān)[62]。OSAHS多重機制導(dǎo)致腦血管灌注減低致腦缺血，使大腦發(fā)生結(jié)構(gòu)改變。OSAHS導(dǎo)致的動脈血氧飽和度下降、呼吸性酸中毒還能誘發(fā)腦血管盜血，使腦梗死患者神經(jīng)功能進(jìn)一步惡化[63]。

4 總 結(jié)

雖然OSAHS所致認(rèn)知功能障礙具體致病機制尚未完全清晰，但間歇性低氧血癥、高碳酸血癥所致的氧化應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌變化，神經(jīng)炎癥介導(dǎo)，以及腦連接通路及腦血流量的改變引起了很多研究者的關(guān)注，隨著研究的不斷深入，其病理生理分子機制會漸漸清晰。近些年，隨著人們生活水平及醫(yī)療技術(shù)水平不斷提高，OSAHS的檢出率也明顯上升，由于OSAHS早期無臨床癥狀或輕度認(rèn)知障礙，有些通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)無癥狀性腦梗死或白質(zhì)病變，較少引起人們重視。隨著OSAHS病情進(jìn)展，認(rèn)知功能逐漸下降，腦損傷程度也隨之加重[64]。且OSAHS能使輕度認(rèn)知障礙發(fā)病年齡提前，加速其癡呆進(jìn)程[38]。故加強宣傳，普及篩查，使OSAHS患者得到盡早診斷，以預(yù)防卒中及癡呆的風(fēng)險，具有十分重要的臨床意義。