運(yùn)動(dòng)對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病影響的研究進(jìn)展

李玲玉，趙 軼，韓淑梅綜述，楊玉梅審校

糖尿病周圍神經(jīng)病(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，它是指在排除其他病因的情況下糖尿病患者出現(xiàn)的與周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀或體征，可累及感覺(jué)，運(yùn)動(dòng)以及自主神經(jīng)，其中最常見(jiàn)為多發(fā)、對(duì)稱性神經(jīng)病變和植物神經(jīng)病變。目前，有關(guān)糖尿病周圍神經(jīng)病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，治療措施除營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，改善循環(huán)外也無(wú)特殊治療。運(yùn)動(dòng)療法作為糖尿病管理的五個(gè)要點(diǎn)之一，很多國(guó)家已經(jīng)將相關(guān)體育運(yùn)動(dòng)列為T2DM重要的非藥物治療方案[1]。有研究表明運(yùn)動(dòng)有助于改善糖尿病周圍神經(jīng)病變，為研究運(yùn)動(dòng)對(duì)DPN的影響，作者查閱了近年的相關(guān)研究，對(duì)DPN的發(fā)病機(jī)制及運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)方式對(duì)與DPN的影響進(jìn)行綜述。

1 糖尿病周圍神經(jīng)病發(fā)病機(jī)制

糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。過(guò)去30年中，代謝障礙及氧化應(yīng)激的損害研究較多。多元醇途徑激活、己糖胺途徑、蛋白激酶C、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)途徑、過(guò)氧化物酶激活受體途徑等均可導(dǎo)致神經(jīng)損害，其中最主要的發(fā)病機(jī)制是多元醇-氧化應(yīng)激蓄積通路。由于在長(zhǎng)期高血糖環(huán)境中，山梨醇過(guò)量蓄積致神經(jīng)組織內(nèi)滲透壓升高及肌醇競(jìng)爭(zhēng)性抑制，促進(jìn)神經(jīng)組織軸突變性、髓鞘脫失[2]。此外前述四種途徑共同作用還可導(dǎo)致線粒體功能障礙，活性氧簇(ROS)過(guò)度形成。而活性氧簇可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)損傷和細(xì)胞功能障礙，使得神經(jīng)發(fā)生二度損傷[3]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，免疫機(jī)制、遺傳基因機(jī)制和降糖藥物的影響機(jī)制均與DPN的發(fā)病有關(guān)。有研究中發(fā)現(xiàn)，25-(OH)D3能促進(jìn) CD4+T 淋巴細(xì)胞向調(diào)節(jié)性 T 淋巴細(xì)胞分化，并增強(qiáng) FoxP3+調(diào)節(jié)性 T 淋巴細(xì)胞表達(dá)，導(dǎo)致免疫耐受平衡紊亂，最終誘發(fā)DPN[4]；El-Horany 等[5]通過(guò)PCR技術(shù)定量研究DM相關(guān)基因表達(dá)，DM 組較對(duì)照組相比，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1(low density lipoprotein receptor related protein 1，LRP1) mRNA 表達(dá)顯著降低，同源蛋白 CHOP mRNA 表達(dá)明顯增加，表明 LRP1 mRNA 和 CHOP 可能參與了DPN的發(fā)病機(jī)制。Gupta等[6]在對(duì)長(zhǎng)期口服二甲雙胍治療糖尿病的患者進(jìn)行維生素B12水平監(jiān)測(cè)及周圍神經(jīng)評(píng)估的研究中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可能通過(guò)影響維生素B12水平導(dǎo)致糖尿病患者周圍神經(jīng)病變，建議對(duì)此類患者應(yīng)定期篩查周圍神經(jīng)病變。另外神經(jīng)滋養(yǎng)血管病變[7]、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[8]、外周神經(jīng)的解剖學(xué)特點(diǎn)[9]均參與DPN的發(fā)病。總之，DPN的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能是多種因素共同作用的結(jié)果，相關(guān)機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

2 運(yùn)動(dòng)對(duì)DPN的影響

目前的研究多為有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻力運(yùn)動(dòng)對(duì)DPN的影響，而無(wú)氧運(yùn)動(dòng)的影響研究較少。

2.1 不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)DPN影響 國(guó)外研究表明，中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)對(duì)DPN患者有著很重要的作用。Morrison等[10]通過(guò)對(duì)21位無(wú)DPN患者以及16位DPN患者12 w不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的觀察，并按照神經(jīng)病變狀態(tài)進(jìn)行不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度干預(yù)：中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)(45 min完成50%HRR)、高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)(30 min完成75%HRR)。經(jīng)過(guò)12 w的訓(xùn)練，兩組的跌倒風(fēng)險(xiǎn)，反應(yīng)時(shí)間，步速等較干預(yù)之前都有不同程度的改善。雖然此研究的樣本量較小，代表性較低，但它對(duì)不同人群采用不同干預(yù)措施的方法值得借鑒，相對(duì)提高了患者的接受度。我國(guó)學(xué)者常湛等[11]通過(guò)對(duì)臨床116例DPN患者12 w不同強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)的研究發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組A組(未干預(yù))而言，B組(輕強(qiáng)度運(yùn)動(dòng))、C組(中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng))、D組(高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng))的血糖，HbA1c，胰島素抵抗指數(shù)以及神經(jīng)傳導(dǎo)速度均可觀察到不同程度的改善，并且，中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組較輕、高強(qiáng)度組改善更加明顯。這說(shuō)明對(duì)DPN患者早期進(jìn)行合理的運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以較好的改善糖尿病周圍神經(jīng)病患者的癥狀。雖然此項(xiàng)研究的研究時(shí)間相對(duì)較短，但是此項(xiàng)研究加入了神經(jīng)電生理的指標(biāo)，可以更加直觀的評(píng)價(jià)DPN患者的周圍神經(jīng)傳導(dǎo)功能。國(guó)內(nèi)陳益山[12]通過(guò)對(duì)入院的60例糖尿病周圍神經(jīng)患者，采用隨機(jī)數(shù)字分組的方法，將60例患者隨機(jī)分為兩組，輕度強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組30例，中度組30例，通過(guò)8 w的試驗(yàn)，分別測(cè)量?jī)山M的腓腸神經(jīng)電生理、超聲下肢動(dòng)脈血流及外周血中的NF-κB、TNF-α濃度，發(fā)現(xiàn)中等運(yùn)動(dòng)組外周血中的NF-κB較輕度組降低，兩組中TNF-α濃度未見(jiàn)明顯差別，中度運(yùn)動(dòng)組8 w后脛前、脛后動(dòng)脈流速的峰值較輕度運(yùn)動(dòng)組有明顯改善，兩組運(yùn)動(dòng)后腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度有所加快，較運(yùn)動(dòng)前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組間差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然該研究樣本容量較小，研究周期較短，但同過(guò)測(cè)量各個(gè)指標(biāo)，較為全面的分析了運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)DPN的影響，且各個(gè)結(jié)果能夠較為直觀的反應(yīng)出DPN患者經(jīng)運(yùn)動(dòng)治療后，機(jī)體各指標(biāo)的變化，為研究運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)DPN的影響提供了很好的依據(jù)。

然而，近期有國(guó)外學(xué)者對(duì)DPN患者為期8 w高強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合抗阻力運(yùn)動(dòng)研究發(fā)現(xiàn)[13]，這種強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)并不能夠減輕DPN的癥狀。

通過(guò)對(duì)各有關(guān)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度研究總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，目前有關(guān)中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)DPN的益處是可以肯定的，但目前有關(guān)輕、高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的研究較少，結(jié)果尚未有定論，未來(lái)仍需進(jìn)一步完善。

2.2 不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)DPN影響 Kluding等[14]通過(guò)對(duì)18例患者為期16 w的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)，在糖尿病周圍神經(jīng)病患者中，進(jìn)行中強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)是相對(duì)安全的，在有效的監(jiān)督下，不良事件的發(fā)生率較低，并且為期18 w的有氧運(yùn)動(dòng)可以較為明顯的改善DPN患者精神疲勞狀況。雖然該實(shí)驗(yàn)的缺乏對(duì)照組，且樣本較小，實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性仍需后續(xù)驗(yàn)證，但該研究較為全面的分析了各不良事件發(fā)生的可能性，為指導(dǎo)DPN患者的運(yùn)動(dòng)鍛煉的制定有一定的參考價(jià)值。

Billinger[15]等學(xué)者的小樣本研究發(fā)現(xiàn)，為期16 w的有氧運(yùn)動(dòng)，對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病患者的血管狀態(tài)有益，且可能與DPN的患病時(shí)間相關(guān)，但動(dòng)脈擴(kuò)張較基線而言無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義。這一結(jié)果雖通過(guò)多普勒超聲對(duì)DPN患者的血管進(jìn)行了檢測(cè)，但由于樣本較小，無(wú)對(duì)照組，因此該結(jié)果可信性較小。Gholami等[16]設(shè)計(jì)了一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組(12 w有氧運(yùn)動(dòng))較對(duì)照組腓腸神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)速度有較明顯的提高，但腓神經(jīng)及脛神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)速度和動(dòng)作電位未觀察到明顯變化。因此他們認(rèn)為有氧運(yùn)動(dòng)可以改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，從而影響DPN的進(jìn)展。Dixit等[17]設(shè)計(jì)了一個(gè)單盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，他們將87例患有DPN的患者隨機(jī)分為兩組：實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行8 w中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)(每周不少于3 d，且間隔不超過(guò)2 d)，對(duì)照組未進(jìn)行臨床干預(yù)，8 w后，他們通過(guò)對(duì)各組神經(jīng)電生理的測(cè)量發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)端腓神經(jīng)及腓腸神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)速度較對(duì)照組有明顯改善，因此，有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)DPN的神經(jīng)功能的改善是有意義的。該實(shí)驗(yàn)應(yīng)用了神經(jīng)電生理檢查，可以直觀的比較出兩組8 w后，神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化，樣本量適中，采用了單盲隨機(jī)對(duì)照方法，結(jié)果是較為可信的，實(shí)驗(yàn)方法也具有很強(qiáng)的參考價(jià)值。

國(guó)內(nèi)學(xué)者王燕[18]比較了抗阻力運(yùn)動(dòng)和中等強(qiáng)度關(guān)節(jié)結(jié)合步行運(yùn)動(dòng)對(duì)DPN的影響，發(fā)現(xiàn)抗阻力運(yùn)動(dòng)能夠顯著改善近端脛后神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度。

Cavegn等[19]對(duì)老年糖尿病患者8 w，每周3 h太極拳干預(yù)，表明太極拳可以改善踝關(guān)節(jié)本體感覺(jué)。Quigley等[20]通過(guò)為期10 w的研究發(fā)現(xiàn)，太極拳或功能平衡訓(xùn)練對(duì)老年糖尿病遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病患者有益。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)DPN影響機(jī)制

運(yùn)動(dòng)可以改善或是減輕DPN的臨床癥狀，有關(guān)學(xué)者通過(guò)對(duì)大鼠漸進(jìn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)降低血糖水平，增加熱休克蛋白72 (Hsp72)的表達(dá)，從而減輕糖尿病周圍神經(jīng)痛的癥狀[21]。Yoon等[22]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能夠降低糖尿病動(dòng)物中腫瘤壞死因子α(TNF α)以及白介素1-β(IL1-β)等相關(guān)炎癥介質(zhì)的分泌，從而減輕神經(jīng)痛。

近年來(lái)，我國(guó)的學(xué)者[23]通過(guò)對(duì)糖尿病大鼠進(jìn)行為期8 w的運(yùn)動(dòng)干預(yù)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能夠促進(jìn)髓鞘中髓鞘堿性蛋白以及髓鞘相關(guān)糖蛋白的表達(dá)，進(jìn)而改善糖尿病大鼠周圍神經(jīng)的結(jié)構(gòu)和功能。然而，目前有關(guān)運(yùn)動(dòng)減輕糖尿病周圍神經(jīng)病的機(jī)制尚不完全明確，仍需要進(jìn)一步探索。

4 結(jié) 論

綜上所述，目前已有研究證實(shí)中等強(qiáng)度、有氧運(yùn)動(dòng)能夠明顯改善DPN患者的精神狀況、血管狀態(tài)、胰島素抵抗指數(shù)及神經(jīng)傳導(dǎo)速度，并且安全性相對(duì)較高，低血糖的發(fā)生率較低。然而，目前運(yùn)動(dòng)對(duì)DPN的影響機(jī)制尚不明確，隨著人口老齡化的進(jìn)展，老年人群DPN的運(yùn)動(dòng)療法也是我們要思考的問(wèn)題。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)建議，對(duì)年齡較大且病程較長(zhǎng)者不適合采用高強(qiáng)度抗阻力運(yùn)動(dòng)和有氧運(yùn)動(dòng)療法。目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏關(guān)于老年人群改善DPN的運(yùn)動(dòng)方式的建議，需進(jìn)一步研究。