復(fù)方生脈成骨膠囊防治激素性股骨頭壞死的MRI評(píng)價(jià)*

謝中勝 陳志強(qiáng) 李涌濤 張大桂 張凱誠(chéng) 莫煥濤

激素性股骨頭壞死(SIONFH)通常由于長(zhǎng)期或過(guò)量的激素導(dǎo)致了血管阻斷，骨髓內(nèi)骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞死亡的病理過(guò)程[1，2]。常見的癥狀包括疼痛、跛行，病理現(xiàn)象多見空骨陷窩增多、病理性微骨折、塌陷等[3]。X線平片、CT掃描往往無(wú)法察知陽(yáng)性征象而出現(xiàn)漏診、誤診等情況，以致導(dǎo)致SIONFH治療的延誤[4]。SIONFH的西醫(yī)治療以對(duì)癥治療為主，但緩解疼痛并不能阻止疾病發(fā)展進(jìn)程；且止痛藥和非甾體抗炎藥(NSAIDs) 長(zhǎng)期使用可引起嚴(yán)重的消化道、心血管和腎臟損害。在此背景下，中醫(yī)藥治療SIONFH 受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注和肯定。前期研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益肝腎、活血祛瘀中藥能增加SIONFH動(dòng)物模型的血管化及減少成脂效應(yīng)，延緩骨壞死過(guò)程[5]。

復(fù)方生脈成骨膠囊是我院骨傷科的經(jīng)驗(yàn)方，以木豆葉為主要成分，具有活血祛瘀的功效，是治療SIONFH的經(jīng)典中成藥[6]。目前，隨著MRI成像的廣泛普及，其對(duì)壞死組織有了更高分辨率及多平面征象，更好地顯示軟骨、軟骨下骨、骨組織等組織結(jié)構(gòu)受損情況，目前已成為準(zhǔn)確診斷股骨頭壞死的常用的檢查方法以及金標(biāo)準(zhǔn)，可以更好地衡量中藥對(duì)于SIONFH壞死組織修復(fù)的功效。本研究擬在前期研究基礎(chǔ)上，觀察復(fù)方生脈成骨膠囊對(duì)SIONFH患者核磁共振壞死區(qū)、表面積和承重面的影響，以期探討復(fù)方生脈成骨膠囊促進(jìn)SIONFH修復(fù)的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年8月—2019年5月在五華中醫(yī)醫(yī)院骨科收治的股骨頭壞死患者41例，其中男性15例，女性26例；年齡32～56歲，平均46歲；患者出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)疼痛的時(shí)間為1.5～21.4個(gè)月，平均9.95個(gè)月。根據(jù)ARCO分期分為I期組、II期組、III期組，3組完成試驗(yàn)37例，脫落4例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《成人股骨頭壞死診療標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)( 2012 年版) 》所規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合股骨頭壞死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，ARCOIII期不累及外側(cè)柱，適合中成藥治療；無(wú)與激素性股骨頭壞死無(wú)關(guān)的慢性基礎(chǔ)疾病；無(wú)傳染性疾病，如乙型肝炎、梅毒等；無(wú)髖部外傷史；無(wú)長(zhǎng)期酗酒史；有明確的激素使用史；除服用激素外，無(wú)長(zhǎng)期服用其他影響骨代謝的藥物；年齡20～60歲；患者知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)大于III期，且累及或不累及外側(cè)柱，需采用保髖手術(shù)或全髖置換手術(shù)；有與股骨頭壞死無(wú)關(guān)的嚴(yán)重慢性基礎(chǔ)疾病；有傳染性疾病，如乙型肝炎、梅毒等；有髖部外傷史或長(zhǎng)期酗酒史；無(wú)明確的激素使用史；長(zhǎng)期服用其它影響骨代謝的藥物；年齡<20歲或>60歲；患者未知情同意。

1.5 治療方法用復(fù)方生脈成骨膠囊,4粒/次, 每日3次，飯后溫水送服。

1.6 MRI成像與分析

1.6.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)備由廣州中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)骨傷科學(xué)數(shù)字化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提供：1)醫(yī)學(xué)成像儀: Mimics13.1(比利時(shí)Materialise公司)；2)三維圖像處理軟件：Geomagic-Studio 11 (美國(guó)Geomagic公司)和 Pro/E5.1(美國(guó)PTC公司)；3)ImageJ圖像處理器(美國(guó)National Institutes of Health)；4) 圖像工作站: Windows XP 操作系統(tǒng)，Pentium 4 Dual Core 1.2 GHz CPU(美國(guó)Intel公司)，4 g內(nèi)存，256 MBGeforce 2 獨(dú)立顯卡(美國(guó)NVIDIA公司)和 500 g 硬盤。

1.6.2 MR成像選取患者患側(cè)髖關(guān)節(jié)成像。受檢者靜臥30 min，下肢與心臟處于同一高度。GE1.5T高分辨率磁共振成像系統(tǒng)(最小空間分辨率≤0.03 mm，由五華中醫(yī)醫(yī)院放射科提供)，使用體部線圈。掃描序列如下：軸位T2WI、軸位T2WI壓脂及冠狀位T1WI序列。其中，軸位T2WI序列：TR/TE=4100 ms/85 ms，層厚/層間距為2 mm/0.2 mm，F(xiàn)OV180 mm×180 mm，矩陣320×224。軸位T2WI壓脂序列：TR/TE=367 ms/76.8 ms，層厚/層間距2 mm/0.2 mm，F(xiàn)OV170 mm×170 mm，矩陣320×224。冠狀位T1WI序列：TR/TE= 4134 ms/85 ms，層厚/層間距2 mm/0.2 mm，F(xiàn)OV180 mm×180 mm，矩陣320×224。生成的圖像文件保存為DICOM 格式，通過(guò)移動(dòng)硬盤拷貝至計(jì)算機(jī)工作站。

1.6.3 圖像處理與數(shù)據(jù)分析由2名中醫(yī)骨傷科學(xué)實(shí)驗(yàn)室研究員進(jìn)行操作。基于患者的MRI影像資料，利用 Mimics 13.1重建壞死區(qū)、硬化區(qū)的三維結(jié)構(gòu)；利用ImageJ評(píng)價(jià)承重區(qū)冠狀面壞死面積和硬化區(qū)面積在股骨頭縱切面中的比值。操作步驟，基于MRI的髖關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)進(jìn)行三維重建：將股骨頭與髖臼負(fù)重區(qū)骨性邊界之間的區(qū)域定義為軟骨輪廓，頭內(nèi)高信號(hào)區(qū)為壞死區(qū)。使用Edit Masks編輯工具，在T1和T2加權(quán)像上根據(jù)壞死區(qū)邊界的低信號(hào)線繪出壞死區(qū)修復(fù)帶的下界，然后通過(guò) 3D Calculate 命令重建出壞死區(qū)三維模型，并進(jìn)行測(cè)量分析。

1.7 觀察指標(biāo)臨床療效檢測(cè)：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》：治愈(癥狀消失)：行走無(wú)跛行，髖關(guān)節(jié)無(wú)疼痛，下肢無(wú)短縮，功能完全或基本恢復(fù)，X線片股骨頭死骨區(qū)塌陷、骨壞死及骨增生硬化現(xiàn)象基本消失；好轉(zhuǎn)：癥狀減輕，髖關(guān)節(jié)活動(dòng)功能改善，下肢短縮在1 cm左右，X線片股骨頭變大或扁平，但骨壞死及骨增生硬化現(xiàn)象有改善；未愈：癥狀無(wú)改善，X線片征象無(wú)改變。Harris髖關(guān)節(jié)量表評(píng)分：由兩名骨科主治醫(yī)師結(jié)合患者主訴及體檢進(jìn)行Harris評(píng)分，記錄患者髖關(guān)節(jié)疼痛情況，包括疼痛評(píng)估、關(guān)節(jié)功能評(píng)估、關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)評(píng)估及行走能力4個(gè)部分，總分為100分。磁共振測(cè)量指標(biāo)：壞死區(qū)體積(volume of necrotic area,Vna)、硬化區(qū)體積(volume of hardern area, Vha)，病灶區(qū)表面積(病灶區(qū)為壞死區(qū)和硬化區(qū)總和，surface area of focal zone, Sfz)、體積比(硬化區(qū)與壞死區(qū)體積比，Vha/Vna)、承重壞死面積(necrotic area underwight, Anau)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者療效比較8周治療后，I期患者總有效率(治愈+好轉(zhuǎn))100%，II期患者總有效率94.11%，III期患者總有效率87.50%。 見表1。

表1 3組患者臨床總體療效比較 (例，%)

2.2 3組患者Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分比較本研究37例患者中，Harris得分小于70分的有1例，70～79分的有23例，80～89分的有12例，90～100分的有1例。治療后3組患者的Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分較治療前均升高(P<0.05)。

2.3 3組患者三維重建SIONFH壞死病灶情況比較將患者髖關(guān)節(jié)MRI數(shù)據(jù)導(dǎo)入 Mimics 13.1軟件，經(jīng)閾值分割、編輯蒙板、填補(bǔ)空洞和光順處理等步驟建立病變股骨頭壞死區(qū)、硬化區(qū)三維模型，可以立體顯示病變壞死灶，見圖1。結(jié)果表明，復(fù)方生脈成骨膠囊治療前，壞死區(qū)、硬化區(qū)體積、壞死病灶表面積隨ARCO分期升高而增加；與治療前相比，治療后各組壞死區(qū)體積均相對(duì)減少(P<0.05)，硬化區(qū)體積均增加(P<0.05)；治療前I期與II期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；III期體積比前2組有較大增加(P<0.01)；與治療前相比，II期治療后體積比明顯增加(P<0.01)。見表2。圖1, 男31歲，右側(cè)激素性股骨頭壞死(ARCO III期)。(a)工作站掃描患者M(jìn)RI圖像，MR表現(xiàn)壞死區(qū)為信號(hào)多不均勻，T1WI多以低信號(hào)或等低信號(hào)為主，T2WI多以混雜高信號(hào)為主(白色虛線內(nèi))；硬化區(qū)多為內(nèi)高外低的雙線征表現(xiàn)(黃色虛線內(nèi))；(b)三維重建股骨頭壞死髖關(guān)節(jié)模型，依據(jù)磁共振信號(hào)不同對(duì)壞死區(qū)與硬化區(qū)進(jìn)行標(biāo)注；(c)提取病灶區(qū)域，納入Mimics分析計(jì)算。

2.4 3組患者承重區(qū)壞死區(qū)域情況比較將患者髖關(guān)節(jié)MRI數(shù)據(jù)導(dǎo)入ImageJ軟件，選取承重區(qū)冠狀面圖層，截取圖像，并用軟件識(shí)別區(qū)域灰度，分析出壞死區(qū)和硬化區(qū)，以及全股骨頭球面積，并分別求得比值。結(jié)果可得，復(fù)方生脈成骨膠囊治療前，承重壞死區(qū)、硬化區(qū)面積隨ARCO分期升高而增加(P<0.05)；與治療前相比，治療后各組壞死區(qū)面積均相對(duì)較少(P<0.05)，硬化區(qū)面積均增加(P<0.05)。見表3。

圖1

表2 3組患者治療前后壞死區(qū)、硬化區(qū)體積與病灶表面積比較(例，

注：與本組治療前比較，1)P<0.05，2)P<0.01；與I期治療前比較，3)P<0.05，4)P<0.01

表3 3組患者治療前后承重區(qū)壞死區(qū)與硬化區(qū)面積比較 (例，

注：與本組治療前比較，1)P<0.05，2)P<0.01；與I期治療前比較，3)P<0.05，4)P<0.01

3 討論

SIONFH是一種骨科當(dāng)中高致殘率的關(guān)節(jié)疾病，在長(zhǎng)期過(guò)度運(yùn)用糖皮質(zhì)激素的人群當(dāng)中十分高發(fā)[8]。但直至目前尚不完全清楚其發(fā)病機(jī)制[9]。目前比較認(rèn)可的解釋是：SIONFH骨微環(huán)境中抑制骨組織合成，增加骨吸收，引發(fā)骨樣組織形成障礙，從而引發(fā)骨質(zhì)疏松、骨小梁塌陷，病變部位小動(dòng)脈、毛細(xì)血管受到壓迫導(dǎo)致局部循環(huán)不暢，進(jìn)而引發(fā)骨組織壞死。SIONFH在中醫(yī)學(xué)中歸于“骨蝕”“骨痹”“骨痿”范疇，基本病機(jī)是氣滯血瘀、肝腎虧虛，治療的基本原則是活血祛瘀法[10]。復(fù)方生脈成骨膠囊是我院骨傷科的經(jīng)驗(yàn)方，具有活血化瘀、補(bǔ)腎健骨、行氣止痛等功效，研究表明膠囊可改善生存率、疼痛、ARCO 分期、壞死部位、壞死指數(shù)、骨髓水腫。本研究結(jié)果表明，復(fù)方生脈成骨膠囊能明顯改善SIONFH臨床癥狀，相對(duì)于對(duì)照組，試驗(yàn)組的髖關(guān)節(jié)Harris評(píng)分降低，并促進(jìn)壞死修復(fù)，壞死區(qū)減少，硬化區(qū)增多。

SIONFH早期壞死區(qū)局灶性微骨折伴隨骨髓水腫。本次研究基于上述的SIONFH骨微環(huán)境認(rèn)識(shí)，分析MRI的征象改變。股骨頭壞死最早的MR表現(xiàn)是軟骨下骨出現(xiàn)不規(guī)則的異常高信號(hào)。股骨頭壞死區(qū)的MR表現(xiàn)：其內(nèi)信號(hào)多不均勻，T1WI多以低信號(hào)或等低信號(hào)為主，T2WI多以混雜高信號(hào)為主；硬化區(qū)多為內(nèi)高外低的雙線征表現(xiàn)[11]。在發(fā)生壞死信號(hào)改變之后，壞死區(qū)和硬化區(qū)輪廓也呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化[12]。硬化帶作為正常區(qū)與壞死區(qū)的過(guò)渡帶，在修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮非常重要的作用[13]。MRI股骨頭壞死對(duì)于壞死區(qū)的識(shí)別敏感，足以產(chǎn)生顯著的弛豫時(shí)間變化；MRI對(duì)硬化帶也較為敏感，通常顯示為“雙線征”，中藥藥物的介入可對(duì)二者的動(dòng)態(tài)變化產(chǎn)生影響，從而干預(yù)壞死的發(fā)展。因此，本次研究采用的成像序列中生成圖象文件保存為DICOM格式，通過(guò)移動(dòng)硬盤拷貝至計(jì)算機(jī)工作站，并通過(guò)Mimics軟件精確三維重建了SIONFH患者髖關(guān)節(jié)，以評(píng)價(jià)復(fù)方生脈成骨膠囊對(duì)不同程度的SIONFH硬化和硬化帶體積的改變和影響，用ImageJ分析了承重區(qū)壞死與硬化帶面積的表現(xiàn)，并獲得相應(yīng)數(shù)值。

本研究結(jié)果顯示，復(fù)方生脈成骨膠囊對(duì)各期患者均有較高的有效率，3組患者的Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分治療后較治療前均明顯增加。治療前，壞死區(qū)、硬化區(qū)體積、壞死病灶表面積隨ARCO分期升高而增加；與治療前相比，治療后各組壞死區(qū)體積、承重壞死面積均相對(duì)較少，硬化區(qū)體積、承重硬化面積均增加；各組體積比比較，III期體積比前2組有較大增加；與治療前相比，II期治療后體積比明顯增加。治療前承重壞死區(qū)、硬化區(qū)面積隨ARCO分期升高而增加；其原因可能是：復(fù)方生脈成骨膠囊可一定程度促進(jìn)壞死區(qū)修復(fù)，并向硬化區(qū)轉(zhuǎn)化。盡管擴(kuò)大了頭內(nèi)結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性，但硬化區(qū)作為修復(fù)帶，從病理結(jié)構(gòu)分析中是血管長(zhǎng)入壞死區(qū)，并抑制壞死擴(kuò)張的重要途徑。而硬化區(qū)的擴(kuò)大會(huì)增加頭內(nèi)微結(jié)構(gòu)的重新平衡，從而獲得更好的力學(xué)新平衡。

本研究提示臨床上運(yùn)用活血祛瘀法治療SIONFH要把握好壞死區(qū)和硬化區(qū)二者的關(guān)系，即借助血管張力，擴(kuò)大硬化區(qū)抑制壞死區(qū)，又要防止硬化區(qū)所帶來(lái)的力學(xué)新平衡，加重了股骨頭塌陷風(fēng)險(xiǎn)。認(rèn)識(shí)和權(quán)衡二者的利弊，將是臨床醫(yī)師判斷病情進(jìn)展和采取有效措施進(jìn)行保髖或者換髖的重要依據(jù)。