脾多肽聯合新輔助化療對局部晚期乳腺癌臨床療效觀察*

馬志強，張雙林，雷威，何建鑫，甕小龍，李青穎，王文勝

（河南大學第一附屬醫院 乳腺甲狀腺外科，河南 開封 475000）

最新統計學數據表明，乳腺癌的發病率及死亡率均為女性惡性腫瘤的第一位［1］，部分患者初次就診時即被診斷局部晚期乳腺癌，喪失手術機會，需采用新輔助化療，使腫瘤降期從而獲得治療機會［2-3］。但是，化療藥物在殺傷癌細胞的同時也可破壞人體免疫功能，對人體正常組織器官也會造成損傷，因此，新輔助化療期間保護臟器及改善免疫功能顯得尤為重要。脾多肽從牛脾臟組織中提取，含有氨基酸、核酸、多肽等成分，具有免疫功能調節的作用［4-5］。本研究通過研究對脾多肽聯合新輔助化療對局部晚期乳腺癌進行治療，并收集數據進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2018 年12 月就診于河南大學第一附屬醫院87 例乳腺癌患者，均為女性患者，TNM 分期為ⅡB～Ⅲ期，87 例患者治療前均經空心針穿刺病理證實為乳腺非特殊型浸潤性癌。所有患者均給予新輔助化療，按照化療是否聯合脾多肽輔助治療分為觀察組和對照組，觀察組患者43 例，年齡（47.3±4.8）歲，腫瘤TNM 分期：ⅡB 期 29 例，Ⅲ期 14 例，給予TEC 方案化療（表柔比星+環磷酰胺+多西他賽）聯合脾多肽治療，對照組44 患者例，年齡（48.1±6.7）歲，腫瘤TNM 分期：ⅡB 期28 例，Ⅲ期16 例，單純給予TEC 方案新輔助化療。兩組乳腺癌患者腫瘤TNM 分期、年齡分類進行比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。該研究已獲醫院倫理委員會審批，并取得患者及其家屬知情同意。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①近期未使用影響免疫功能的藥物；②預計生存期＞12 個月。排除標準：①存在其他部位原發腫瘤；②有嚴重精神疾病或感染存在；③對使用藥物過敏；④存在新輔助化療禁忌證。

1.3 治療方法

兩組患者均給予TEC 方案進行新輔助化療：多西紫杉醇75 mg/m2，表柔比星75 mg/m2，環磷酰胺500 mg/m2，并常規給予止吐、護胃等對癥處理，化療周期為3 周。觀察組在上述治療的基礎上同時給予脾多肽10 mL 加入500 mL 生理鹽水中靜滴，一天一次，給藥1～14 d。化療2 周期后進行評估。

1.4 近期療效

根據實體瘤療效評價標準（RECIST1.1）統一評估［6］。治療效果評價分為完全緩解（complete response，CR）：所有的目標病灶均消失，無新增病灶；進展（progressive disease，PD）：目標病灶最長徑與基線比較增加＞20%，或出現新病灶，或病灶直徑總和絕對值增加＞5 mm。部分緩解（partial response，PR）：目標病灶最長徑與基線比較，減少30%；穩定（stable disease，SD）：縮小未達 PR 或增大未達PD；總有效率=（CR+PR）/總例數×100%。疾病控制率= （CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.5 血清指標檢測方法

治療第9 周，兩組患者采集外周靜脈血測定肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、 谷 丙 轉 氨 酶 （alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶 （aspartate aminotransferase，AST）、谷氨酰轉肽酶 （γ-glutamyl transpeptidase，GGT）的含量。另外抽取外周靜脈血2 mL，測定兩組患者外周血T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平。

1.6 生活質量

依照KPS 評分標準［8］評價兩組乳腺癌患者化療前后的身體情況，評分增加≥10 分評價為升高，減少≥10 分評價為下降，其余評價為穩定，生活質量改善率=（升高+穩定）/總例數×100%。

1.7 統計學方法

利用統計學軟件SPSS 21.0 對數據進行分析處理，計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肝腎功能相關指標比較

治療前后兩組患者血清中ALT、AST、GGT、Cr、BUN 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者近期療效比較

對比發現，觀察組乳腺癌患者化療后總有效率和疾病控制率略高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組患者新輔助化療前后外周血T 淋巴細胞亞群變化比較

兩組患者化療前 CD3+、CD4+、CD8+T 淋巴細胞數值以及CD4+/CD8+T淋巴細胞比值進行比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。觀察組化療后CD3+、CD4+T 淋巴細胞數值以及CD4+/CD8+T 淋巴細胞比值較化療前有明顯升高（P＜0.05），CD8+T 淋巴細胞數值較化療前降低（P＜0.05），對照組CD3+、CD4+T淋巴數值以及CD4+/CD8+T 細胞比值較化療前均降低（P＜0.05），而 CD8+T 淋巴細胞數值則有升高（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組患者肝腎功能相關指標比較 （）

表1 兩組患者肝腎功能相關指標比較 （）

組別觀察組對照組t值P值ALT/(u/L)化療前51.68±5.32 51.98±5.17 0.035 0.068化療后72.24±8.96 73.25±8.67 0.056 0.085 AST/(u/L)化療前51.14±5.41 52.33±5.47 0.036 0.079化療后68.43±7.65 69.43±7.83 0.056 0.091 GGT/(u/L)化療前56.34±5.63 57.54±5.69 0.031 0.063化療后83.65±8.46 83.75±8.21 0.058 0.074 Cr/(μmol/L)化療前78.56±8.23 78.96±8.65 0.023 0.071化療后104.41±14.56 105.68±15.01 0.015 0.081 BUN/(mmol/L)化療前7.76±0.87 7.84±0.65 0.028 0.084化療后9.76±1.07 9.86±1.11 0.025 0.094

表2 兩組患者近期療效比較

2.4 兩組患者化療后KPS評分變化比較

化療后，分析兩組患者KPS 評分，并對生活質量改善率進行對比分析，觀察組KPS 評分、生活質量改善率均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組患者治療前后T 淋巴細胞亞群變化比較 （）

表3 兩組患者治療前后T 淋巴細胞亞群變化比較 （）

注：?與同組化療前比較，P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值化療后921.4±10.8?1 251.3±11.3?115.61 0.000例數43 44 CD3+/(個/μL)化療前745.1±10.7 747.2±9.5 1.24 0.112化療后817.5±10.2?648.6±8.8?70.45 0.000 CD4+/(個/μL)化療前517.4±8.8 509.3±7.5 1.19 0.131化療后681.1±7.5?385.2±5.8?206.21 0.000 CD4+/CD8+化療前0.73±0.07 0.75±0.09 1.67 0.064化療后0.98±0.08?0.51±0.05?33.54 0.000 CD8+/(個/μL)化療前1 045.2±11.2 1 035.8±14.7 1.68 0.084

表4 兩組患者化療后KPS 評分變化比較

3 討論

新輔助化療可殺傷腫瘤細胞、降低腫瘤分期，為局部晚期乳腺癌患者爭取手術機會［7-8］。但是，化療是一把雙刃劍，化療藥物在消滅腫瘤細胞的同時，也會影響人體正常組織和臟器功能，并且抑制人體免疫功能，輔助藥物支持尤為重要。脾多肽是從牛脾臟組織中提取到的核酸、總糖、游離氨基酸等成分，能夠激活人體內未致敏的淋巴細胞，促使人體內B 淋巴細胞、T 淋巴細胞發育和成熟，增強人體的免疫功能［9-11］。研究發現，脾多肽可抑制腫瘤細胞內糖酵解的過程，阻礙腫瘤細胞分裂周期的進行，起到抑制腫瘤細胞增殖作用［12-14］。本研究觀察組患者在TEC 方案的基礎上，聯合脾多肽進行輔助支持治療，收集化療前后患者肝腎功能數據發現，觀察組AST、ALT、GGT、Cr、BUN 水平與對照組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），兩組乳腺癌患者治療總有效率和疾病控制率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表明脾多肽聯合TEC 方案新輔助治療的安全性。

脾多肽能通過游離氨基酸、多肽、核酸等成分來調節人體的免疫功能控制并殺傷腫瘤細胞［15-17］。免疫逃逸在惡性腫瘤發生過程中起著重要作用，化療可使人體免疫機制處于抑制狀態，人體抗腫瘤免疫應答主要為細胞免疫［18-19］。脾多肽可調節人體免疫機制，其氨基酸成分可作為原料合成免疫球蛋白，改善機體的免疫功能。研究發現，CD8+T 細胞可直接識別并殺傷癌細胞，CD4+T 淋巴細胞反映了機體免疫功能的情況，與CD8+T 細胞協作抵御外侵。CD4+/CD8+T 淋巴細胞比值是反應是否發生疫功能紊亂的指標，只有兩者比例適當，免疫功能才能發揮作用［19-20］。本研究觀察組化療后CD3+、CD4+T 淋巴細胞數值以及CD4+/CD8+T 淋巴細胞比值較化療前均有明顯升高（P＜0.05），CD8+T 細胞數值較化療前降低 （P＜0.05），說明脾多肽具備改善局部晚期乳腺癌患者化療過程中免疫低下功能，對調節機體內細胞的免疫功能有一定的積極作用。此外，本研究表明，觀察組患者化療后的KPS 評分明顯高于對照組（P＜0.05），且生活質量較對照組明細改善（P＜0.05），說明聯合應用脾多肽可改善乳腺癌患者新輔助化療后的生活質量，從而提高局部晚期乳腺癌患者化療的依從性及耐受性。

綜上所述，局部晚期乳腺癌新輔助化療過程中聯合使用脾多肽，可明顯改善患者的免疫功能，提高乳腺癌患者新輔助化療期間的生活質量。