根據小檗堿PK/PD參數制定的用藥方案與臨床常規方案的療效比較

鄧昕，宋香清

（1.鄭州市第六人民醫院，河南 鄭州 450035；2.湖南省腫瘤醫院，湖南 長沙 410013）

小檗堿作為抗菌止瀉藥用于治療感染性腹瀉，療效確切，抗菌譜廣，對多種G+菌和Gˉ菌等均有抑制或殺滅作用[1]。眾所周知，我國中成藥藥品說明書的內容均相對簡單，往往缺乏與功能主治有關的安全性與有效性數據，對不同病因引起的疾病其用法用量基本一致。用于細菌性腹瀉的小檗堿也不例外。在我院對于任何細菌引起的成人急性腹瀉，臨床在采用小檗堿治療時慣于以說明書為主，采用0.1～0.3g，tid的常規方案。但不同致病菌的有效抑（殺）菌濃度是不同的，由此導致的方案策略也應不同。上述常規方案對常見細菌引起的腹瀉是否有效或合理，目前尚無報道，也無相關理論研究。小檗堿作為中藥單體抗菌制劑，PK/PD效應理論上與單一的化學抗菌藥相似，本研究通過比較常規方案的平均穩態血藥濃度（）與細菌MIC來初判常規方案的效果并進行優化方案制定，比較常規方案與優化方案的療效，以期為優化小檗堿的用法用量，提高臨床療效提供參考。

1 基于PK/PD理論的常規方案的療效初判

1.1 小檗堿的PK參數

據報道[2]，人單次口服0.3 g鹽酸小檗堿，其藥動學模型符合一室開放模型，吸收半衰期（t1/2ka）為（0.78±0.03）h，消除半衰期（t1/2ke）為（2.94±0.14）h，達峰時間（tmax）為（2.37±0.04）h，血藥峰濃度（Cmax）為（395±110）μg/L，藥時曲線下面積（AUC0→∞）為（3028±1188）μg·h/L，提示小檗堿口服后可吸收并能達到一定的血藥濃度。另有研究發現[3]，人口服0.4 g小檗堿，30 min后血藥濃度即可達到1000 μg/L左右，但每隔4 h連續服藥5次，血藥濃度卻不見升高。根據一室模型單次口服給藥的血藥峰濃度及相關速率常數公式：

式中Cmax為峰濃度，F為吸收分數，X0為初始給藥劑量，V為表觀分布容積，K為速率常數（吸收相時為吸收速率常數Ka，消除相時為消除速率常數Ke（或以K表示）），t1/2為半衰期。

由于同一藥物V、t1/2值等一般情況下為定值，故在此直接引用上述研究的Cmax、tmax、t1/2ka、t1/2ke等結果以求得小檗堿吸收部位的初始血藥濃度（FX0/V）、Ka和Ke（或K）。結果，FX0/V為799.9 μg/L（該值可能因個體不同存有一定差異），Ka為0.89/h，K為0.24/h（此兩值一般不因個體而變化，即為定值）。

1.2 小檗堿口服后的血藥濃度

根據多次口服給藥的藥動學公式計算多次口服藥物達穩后的（Cmax）ss、（Cmin）ss和（），由于這些公式在一些書中均有推導，在此直接應用結論，相關公式如下：

式中C為多次口服給藥的血藥濃度，（Cmax）ss為達穩后最高血藥濃度，（Cmin）ss為達穩后最低血藥濃度，為平均穩態血藥濃度，τ為給藥間期，t為第n次給藥后下次給藥前的任意時間點，n為給藥次數，tmax為達峰時間。

以小檗堿常規方案的給藥上限0.3 g，tid為例，計算該方案多次口服后的（Cmax）ss、（Cmin）ss和。將1.1項的FX0/V、Ka、K及τ值（因一日3次給藥，設每8 h給藥一次，則τ=8）代入上述公式，求得多次口服給藥達穩后的tmax、（Cmax）ss、（Cmin）ss及分別為 0.42 h、843.58 μg/L、187.87 μg/L 和 461.1 μg/L。

1.3 小檗堿對常見細菌性腹瀉致病菌的MIC

急性細菌性腹瀉的常見致病菌主要有志賀氏菌、腸道沙門氏菌、彎曲菌、霍亂弧菌、變形桿菌及大腸桿菌。研究顯示[4]，小檗堿對上述致病菌均有一定程度的抗菌效應，并對變形桿菌、大腸桿菌、腸道沙門氏菌及志賀氏菌的MIC分別為1 000 μg/L、250 μg/L、1 000 μg/L 和 500 μg/L。

1.4 小檗堿與細菌MIC的比較及常規方案的療效初判

小檗堿常規給藥上限方案（0.3 g/次，tid）達穩后的為461.1 μg/L，僅大于大腸桿菌的MIC。提示，該方案可能僅對大腸桿菌以及MIC較低的致病菌引起的腹瀉有一定療效，而對變形桿菌、腸道沙門氏菌和志賀氏菌等MIC較高的致病菌引起的腹瀉療效可能并不理想。

2 基于PK/PD理論的優化方案制定及其療效初判

假設將常規方案改為每4 h給藥一次，一次口服0.4 g，依據公式⑦可得到該方案為 1216.8 μg/L，高于上述所有致病菌的MIC。理論上，該方案對上述所有致病菌引起的腹瀉均有良好療效。同時，該方案的擬定與理論值與相關研究[3]的“人每次口服0.4 g小檗堿，每隔4 h給藥一次，連續口服5次，血藥濃度基本維持在1 000 μg/L左右”的結果，相符。

3 優化方案與常規方案

3.1 一般資料擇取某院2017年1月—2018年6月住院患者中，同時滿足下列所有標準者作為研究對象共86例。入選標準：①結合臨床癥狀、體征及相關檢查等，根據《傳染病學》、《內科學》第7版診斷及分型標準，確診為急性細菌性腹瀉者；②年齡18～50歲；③急性病程小于5 d；④試驗前2個月未接受任何抗菌治療或雖用過但判斷“無效”者；⑤同意接受試驗。排除標準：肝腎功能異常者、妊娠期或哺乳期婦女、病毒性和寄生蟲性腹瀉患者、復雜性感染需同時聯用其他抗菌藥治療者、具有胃腸道疾病影響口服藥物吸收者以及小檗堿過敏者。經醫院倫理委員會批準，所有患者按臨床病型、首次就診日期及患者生日的均數隨機分成觀察組和對照組，各43例。觀察組男23例，女20例，平均年齡（44±15）歲，平均病程（2.3±0.3）d；對照組男22例，女 21 例，平均年齡（47±14）歲，平均病程（2.2±0.4）d；兩組患者年齡、性別及病程方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），具可比性。

3.2 治療方法兩組患者除補液、維生素及礦物質等對癥治療外，均不加用其他消炎止痛、收斂止瀉藥，在此基礎上單用鹽酸小檗堿片（北京雙鶴藥業股份有限公司，規格：0.1 g/片）治療。對照組：每次口服0.3 g，每8 h一次；觀察組：每次口服0.4 g，每4 h一次。兩組患者感染致病菌相同時療程相同，根據臨床病型為5～ 10 d。

3.3 觀察指標治療前后的癥狀（發熱、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、大便性狀及次數）和體征（壓痛程度），大便常規、大便培養及藥物不良反應。

3.4 療效標準以發熱、腹瀉、腹痛、大便常規及大便培養5項標準評估療效：①痊愈：急性病例7 d內上述指標轉陰；②有效：急性病例10 d內上述指標轉陰；③無效：不能達到上述標準。

總有效率=（痊愈＋有效）/總例數×100%。

不良事件及實驗室異常與藥物因果關系，按“與藥物最可能有關”的情況分2級評定：是/不明；否。是或不明計為不良反應，據此計算發生率。

3.5 數據處理采用SPSS 18.0統計軟件分析數據，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

4 結果

4.1 臨床療效

觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

4.2 細菌學療效

兩組菌檢陽性率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組細菌清除率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組細菌學療效比較

4.3 不良反應

觀察組出現惡心、嘔吐癥狀3例，藥熱和皮疹各2例，不良反應發生率為16.28%；對照組出現惡心癥狀2例，藥熱1例以及皮疹2例，不良反應發生率為11.63%。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

5 討論

給藥方案理應根據藥物的PK/PD參數確定，如阿莫西林根據其PK/PD參數制定的方案就較常規方案療效顯著[5]。目前PK/PD理論用于中藥的研究也有報道[6-8]，但主要用于中藥成分的體內代謝行為、藥效物質辨識及復方配伍規律等[9]，尚未真正用于臨床提出基于此理論的給藥方案，雖有基于PK/PD理論的中藥日服次數合理性評價模式的報道[10]，但也僅為理論報道和研究設想，并未提出具體方案。中成藥，尤其是復方中藥，由于成分及藥理作用的復雜性，很難簡單地將PK/PD理論用于中藥的方案制定。而諸如小檗堿這種單體抗菌成分，我們可以嘗試性地應用PK/PD理論指導其合理用藥。

本文通過比較常規方案的理論值與腹瀉常見致病菌的MIC，初步判斷了常規方案的治療效果與可優化性，并比較了常規方案與優化方案的臨床療效。與致病菌MIC的理論比較結果可知，常規方案的僅大于大腸桿菌的MIC，可能只對大腸桿菌及MIC較低的致病菌引起的腹瀉有療效，而對變形桿菌、腸道沙門氏菌和志賀氏菌等MIC較高的致病菌引起的腹瀉可能并無療效，因此該方案的抗菌譜很窄。為優化抗菌治療，根據PK/PD理論，適當提高給藥劑量與縮短給藥間隔可增大體內血藥濃度進而提高療效，該方案存在優化可能性。臨床療效觀察的細菌學比較結果提示，常規方案對福氏痢疾桿菌和大腸桿菌有效，對部分志賀氏菌有效，而對腸道沙門氏菌和變性桿菌無效，而優化方案對上述致病菌均有效，并且兩組的不良反應發生率相似。這一研究結果說明：①常規方案的臨床實際效果與通過與致病菌MIC的比較得到理論結果相同，反映了通過與致病菌MIC的比較來判斷方案效果與優化方案的可行性；②基于小檗堿PK/PD參數制定的優化方案較常規方案具有更高的臨床療效和相似的安全性，提示在藥物安全性得到保證時可通過提高用藥劑量和改變用藥間期來提高療效，突破“臨床給藥方案拘于常規用法或說明書”的思想。

文中有關小檗堿及常見致病菌的PK/PD參數均取于前人研究的群體值，具有一定代表性。但實際中，對具體的個體和致病菌，還應根據個體的生理、病理狀況以及近期不同致病菌對小檗堿的耐藥程度，獲得小檗堿真實的PK/PD參數，以更為準確地制定基于該理論的給藥方案。