甲磺酸阿帕替尼結(jié)合脂質(zhì)體阿霉素在卵巢癌中的應(yīng)用療效及對(duì)卵巢血流參數(shù)的影響

代晶芳

（鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450000）

卵巢癌是一種臨床婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤，病死率高。卵巢癌早期并無(wú)特異性臨床體征及癥狀，確診時(shí)常進(jìn)展至中晚期，難以使用外科根治術(shù)及化療完全治愈，即使通過(guò)治療后病情得到有效控制，通常也會(huì)3年左右復(fù)發(fā)[1]。臨床中常規(guī)的化療會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，且長(zhǎng)時(shí)間的化療會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)耐藥性。近幾年臨床相關(guān)研究顯示，腫瘤細(xì)胞的發(fā)生及發(fā)展與新生血管之間存在直接聯(lián)系[2]。阿霉素是臨床較常用的一種蒽環(huán)類抗惡性腫瘤類藥物，是治療卵巢癌的一線用藥，具有療效好、抗瘤譜廣的特點(diǎn)。甲磺酸阿帕替尼屬于小分子的靶向藥治療物，具有明顯的抗新生血管生成的作用，擁有高度的選擇性，可與VEGFR-2相結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞血管的生成及發(fā)展，從而起到抗腫瘤的效果。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床研究報(bào)道并不常見(jiàn)。本研究選取復(fù)發(fā)性鉑類耐藥卵巢癌患者68例，觀察應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素治療的療效及對(duì)患者卵巢血流參數(shù)的影響，旨在為臨床治療提供參考資料及數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月—2018年11月我院收治的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者68例。按治療方法的不同分成兩組，各34例。對(duì)照組年齡45～75歲，平均年齡（59.1±1.8）歲；病理分型：漿液性21例，黏液性9例，子宮內(nèi)膜樣4例；平均病灶直徑（51.7±10.7）mm。研究組年齡45～75歲，平均年齡（58.5±1.2）歲；病理分型：漿液性22例，黏液性10例，子宮內(nèi)膜樣2例；平均病灶直徑（50.9±11.1）mm。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲取倫理委員會(huì)審批。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～70歲；②均符合復(fù)發(fā)性卵巢癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；③所有患者及家屬均知情，并簽署知情同意書(shū)；④均為腺癌患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非上皮性的卵巢癌患者；②入組研究前6個(gè)月使用過(guò)類似抗新生血管生成的藥物治療者；③合并高血壓者，舒張壓≥90 mmHg，收縮壓≥140 mmHg；④合并嚴(yán)重心臟類疾病者；⑤合并胃腸道出血高危風(fēng)險(xiǎn)因素者；⑥凝血功能異常者；⑦哺乳期或孕期婦女。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組：給予脂質(zhì)體阿霉素（廣東嶺南制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20063155）。用法用量：靜脈滴注，30 mg/m2，每28 d用藥1次。

1.2.2 研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20140105）。用法用量：口服，500 mg/d。4周為1療程。治療期間患者發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)時(shí)，可將阿帕替尼的使用劑量下調(diào)為：250 mg/d。持續(xù)給藥，直至不能耐受毒副反應(yīng)或病情進(jìn)展。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效兩組均治療3個(gè)療程后評(píng)估療效，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)RECIST1.1實(shí)體瘤臨床療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（簡(jiǎn)稱CR）、部分緩解（簡(jiǎn)稱PR）、疾病穩(wěn)定（簡(jiǎn)稱SD）、疾病進(jìn)展（簡(jiǎn)稱PD）[4]。

疾病控制率（簡(jiǎn)稱DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%；

客觀緩解率（簡(jiǎn)稱ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況不良反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：參考世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，簡(jiǎn)稱WHO）所提出的：抗癌藥常見(jiàn)毒性反應(yīng)表現(xiàn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3.3 治療前后卵巢血流相關(guān)參數(shù)指標(biāo)水平變化在治療前及治療后3療程給予兩組使用多普勒彩色超聲診斷儀檢測(cè)卵巢血流相關(guān)參數(shù)指標(biāo)水平，包括：搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）及收縮期峰值流速（PSV）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 20.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

研究組客觀緩解率及疾病控制率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，所有不良反應(yīng)都為Ⅰ～Ⅲ級(jí)。研究組高血壓及尿蛋白發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組胃腸反應(yīng)、手足綜合癥、乏力及骨髓抑制不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組近期療效比較

表2 兩組在治療期間的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.3 兩組治療前后卵巢血流相關(guān)參數(shù)指標(biāo)水平變化

治療后，研究組PI及RI水平高于對(duì)照組，PSV水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后卵巢血流相關(guān)參數(shù)指標(biāo)水平變化

3 討論

阿霉素屬于抗惡性腫瘤的一種蒽環(huán)類藥物，是治療卵巢癌的常用藥。脂質(zhì)體也對(duì)癌癥腫瘤具有很好的靶向治療作用[6]。脂質(zhì)體是一種與生物膜結(jié)構(gòu)十分類似的雙分子小囊，具有一個(gè)或者多個(gè)雙層的磷脂膜囊泡[7]；能夠生物降解，免疫原性較小；可以包埋運(yùn)載脂溶性或者水溶性藥物，緩釋藥物，增加藥效的持續(xù)時(shí)間。進(jìn)入機(jī)體后，可通過(guò)細(xì)胞的內(nèi)吞融合，將藥物直接送入靶細(xì)胞中，有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生。脂質(zhì)體阿霉素在進(jìn)入到機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)當(dāng)中后，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)的相關(guān)細(xì)胞，比如：巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及白細(xì)胞等吞噬，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高靶向作用[8]。

研究證實(shí)，血管生成在卵巢癌的發(fā)病及發(fā)展機(jī)制中具有重要作用[9]。因此，臨床開(kāi)始采用腫瘤新生血管的靶向治療藥物治療卵巢癌。阿帕替尼為酪氨酸激酶抑制劑，是新型的對(duì)VEGFR-2受體具有高選擇性的阻斷劑類藥物，能夠阻滯腫瘤細(xì)胞中的絲氨酸、蘇氨酸蛋白激酶進(jìn)一步活化，進(jìn)而降低內(nèi)皮細(xì)胞增殖及遷徙，抑制血管生成，促使腫瘤細(xì)胞凋亡[10]。

研究顯示，卵巢癌會(huì)影響卵巢的正常局部血流，主要表現(xiàn)RI及PI異常降低、PSV異常增高，且在分期不同的卵巢癌患者當(dāng)中，其水平波動(dòng)程度差異顯著，分期越高，波動(dòng)幅度更大；提示上述血流參數(shù)指標(biāo)能夠在臨床檢測(cè)卵巢癌療效中起到一定的指導(dǎo)作用[11]。本研究結(jié)果顯示，研究組PI及RI水平顯著高于對(duì)照組，PSV顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素可顯著改善卵巢癌患者的卵巢血流參數(shù)異常現(xiàn)象，抑制腫瘤的療效確切。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素治療鉑類耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌的客觀緩解率高，可有效改善患者的卵巢血流參數(shù)，降低收縮期峰值流速，提高搏動(dòng)指數(shù)及阻力指數(shù)，且安全性高。