培美曲塞聯(lián)合洛鉑治療晚期肺腺癌的臨床觀察

張瑞清 肖克安

廣東省中山市黃圃人民醫(yī)院內(nèi)二科，廣東中山 528429

根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的最新癌癥報告，肺癌已經(jīng)成為發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌占全部肺癌的85%以上[1]，而肺腺癌為非小細胞肺癌主要類型。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，在肺癌的治療中，不同病理類型的生物學(xué)特性不同，并直接對化療藥物的藥理學(xué)活性產(chǎn)生影響，因此依照病理學(xué)亞型確定治療方案成為新的趨勢。肺腺癌惡性程度高、易轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，預(yù)后較差，且大部分患者在確診時多為晚期，因此全身化療成為臨床主要治療手段。培美曲塞聯(lián)合順鉑為晚期肺腺癌治療的基礎(chǔ)方案，然而在實際治療過程中，順鉑引起的強烈毒性反應(yīng)嚴(yán)重影響患者治療耐受性及依從性，因此探討毒性更小的化療藥物成為近年來醫(yī)務(wù)工作者的主要研究目標(biāo)。國內(nèi)外相關(guān)醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，洛鉑在抗癌活性方面與順鉑相似，然而其引起的胃腸道反應(yīng)及腎毒性相對較輕。為進一步明確洛鉑與培美曲塞聯(lián)合治療肺腺癌的應(yīng)用價值，筆者選取我院收治的90 例晚期肺腺癌患者進行分組研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年2 月～2018 年2 月在我院接受化療的90 例肺腺癌患者作為研究對象，均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)肺部CT 確診，病理細胞學(xué)診斷為晚期肺腺癌；（2）預(yù)計生存期＞半年；（3）患者均知曉本次研究且簽署知情同意書；（4）完成全程治療及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）早、中期肺癌；（2）肝腎功能異常、血常規(guī)異常者；（3）中途失訪者。按照隨機數(shù)字表法將其分為觀察組（45 例）與參考組（45 例）。觀察組：男25 例，女20 例，年齡44 ～76 歲，平均（60.6±3.3）歲；病程0.5～5年，平均（2.01±0.75）年；其中ⅢB 期22 例，Ⅳ期23 例；其中腫瘤轉(zhuǎn)移28 例（骨轉(zhuǎn)移17 例，腹部轉(zhuǎn)移6 例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移5例）。參考組：男23 例，女22 例，年齡45 ～76 歲，平均（60.4±3.3）歲；病程0.5 ～5 年，平均（2.1±0.8）年；其中ⅢB 期23 例，Ⅳ期22 例；其中腫瘤轉(zhuǎn)移26 例（骨轉(zhuǎn)移15 例，腹部轉(zhuǎn)移7 例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移4 例）。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者接受化療前7d 肌內(nèi)注射維生素B12（海南制藥二廠，H41023607）1000μg，口服葉酸（常州制藥廠，H20067437）400μg 直至化療結(jié)束后21d。化療前1d、當(dāng)天以及開始后1d，患者口服地塞米松（廣州白云山制藥股份有限公司，H44024666）8mg/d。觀察組：第1 天靜脈滴注培美曲塞（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，H20093996）500mg/m2以及洛鉑（海南長安國際制藥有限公司，H20050308）30mg/m2，連續(xù)治療21d 為1 個療程。參考組培美曲塞用法、用量、生產(chǎn)廠家及批次與觀察組相同，在第1 ～ 3 天靜脈滴注順鉑（齊魯制藥有限公司，H37021358 ）常規(guī)水化利尿，連續(xù)21d。化療期間，每周對血尿常規(guī)、心電圖及生化治療進行復(fù)查，若出現(xiàn)血小板減少、Ⅲ～Ⅳ白細胞減少，則給予IL-11或者G-GSF 治療。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）記錄兩組治療期間胃腸道反應(yīng)、皮疹、骨髓抑制、血小板及白細胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生情況；以NCI-CTCAE 評分[2]評價毒副反應(yīng)嚴(yán)重程度，采用0 ～4 分評價，分?jǐn)?shù)越高則毒副反應(yīng)越嚴(yán)重。（2）治療后，對患者CEA、β2微球蛋白、CYFRA21-1、NSE 水平進行觀察；（3）隨訪1 年，觀察兩組死亡率、遠處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)率發(fā)生情況，并采用QOL 評分[3]對患者生活質(zhì)量進行評價。從食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解與照顧、自身對癌癥認(rèn)識、同時及朋友的照顧、對治療的態(tài)度治療副作用及日常生活等方面進行評價，滿分60 分，分?jǐn)?shù)越低表明生活質(zhì)量越差。

1.4 療效判定

化療2 個周期后進行效果評價，參考2000 年版RECIST 實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[4]，將治療效果分為4 級：完全緩解：病灶完全消失，腫瘤標(biāo)志物水平恢復(fù)正常，至少維持4 周；部分緩解：目標(biāo)病灶體積縮小50%以上，至少維持4 周以上；穩(wěn)定：腫瘤病灶兩徑乘積縮小不足25%或增大小于25%，未見新病灶；進展：腫瘤病灶兩徑乘積增加25%以上，或者由新病灶出現(xiàn)。若得到有效評價，則在4周后再次進行療效再確認(rèn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

觀察組治療總有效率為84.44%（38/45，其中完全緩解20 例，部分緩解18 例），無變化5 例，進展2 例；參考組治療總有效率為82.22%（37/45，其中完全緩解19 例，部分緩解18 例），無變化6 例，進展2 例，兩組治療效果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.080，P=0.777）。

2.2 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組治療期間均有患者出現(xiàn)消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性等表現(xiàn)，觀察組與參考組發(fā)生率分別為11.11%、28.89%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組毒副反應(yīng)分布見表1。

表1 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較

觀察組患者CEA、β2-MG、CYFRA21-1、TPA 水平明顯低于參考組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較

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2.4 兩組遠期治療效果比較

1 年隨訪期內(nèi)，觀察組與參考組全因死亡率、遠處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），見表3。

表3 兩組死亡率、遠處轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)率比較（n/%）

2.5 兩組患者QOL評分比較

觀察組QOL 評分為（40.09±3.55）分，參考組QOL 評分為（30.51±3.65）分。兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=12.622，P=0.000）。

3 討論

醫(yī)院統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，由于大部分肺腺癌患者確診時已經(jīng)為晚期，因此患者5 年生存率僅為5%，在延長患者生命時間的同時提高其生存質(zhì)量成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的主要原則[5]。NSCLC 協(xié)作組在1995年分析并明確了鉑類藥物為主的化療方案[6]，而順鉑治療效果明顯優(yōu)于卡鉑，因此在2009 年，NCCN指南推薦培美曲塞+順鉑為肺腺癌的一線化療方案。然而隨著治療方案的推廣，人們發(fā)現(xiàn)順鉑雖然治療效果較為理想，然而藥物自身的腎毒性、耳毒性以及胃腸道較為嚴(yán)重，患者耐受性較差，甚至放棄治療，因此探討毒性更小的化療替代藥物成為臨床研究的重點。

洛鉑為第三代新型鉑類抗癌藥物，主要用于慢性粒細胞性白血病、小細胞肺癌等，具有抗瘤譜廣及活性強、水溶性號等特點，在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。在肺腺癌治療中，藥物能夠形成Pt-GG、Pt-AG 鏈內(nèi)交叉連接，對DNA 轉(zhuǎn)錄、復(fù)制過程形成阻滯，進而干擾腫瘤細胞周期運行，發(fā)揮與順鉑相似的治療效果。周宇、張紀(jì)良等[7-8]在研究中發(fā)現(xiàn)，洛鉑聯(lián)合吉西他濱、多西他賽治療肺癌中均取得良好效果，而藥物腎毒性較輕，因此無需水化，患者的治療依從性顯著提高。本次研究中，觀察組患者化療期間毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯低于參考組，且NCICTCAE 評分明顯低于參考組（P ＜0.05），證實了洛鉑聯(lián)合培美曲塞在肺腺癌治療中毒副作用更小。通過對兩組毒副反應(yīng)分析，可以發(fā)現(xiàn)參考組主要集中在胃腸道反應(yīng)、血小板減少、口腔黏膜潰瘍等，查看病歷發(fā)現(xiàn)患者多是在化療第2 個周期后出現(xiàn)，因此隨著化療時間的延長，醫(yī)護人員必須通過有效手段干預(yù)化療毒副反應(yīng)，從而幫助患者建立治療的信心。觀察組患者毒副反應(yīng)中以口腔黏膜潰瘍?yōu)橹鳎治稣J(rèn)為與個體基因多態(tài)性影響、藥物協(xié)同作用等有關(guān)，考慮與洛鉑毒性、培美曲塞造成的葉酸消耗有關(guān)，因此在治療期間需告知患者做好口腔衛(wèi)生護理。在隨訪期內(nèi)，觀察組QOL 評分明顯高于參考組（P ＜0.05），在QOL 調(diào)查量表的編制中，心理、軀體反應(yīng)及不良反應(yīng)占據(jù)較大比例，由此可見反應(yīng)化療的副作用可能對癌癥患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生直接或間接的影響，化療期間毒副反應(yīng)越明顯，則患者的精神壓力越大、自我感受越差，甚至對治療缺乏信心；此外，化療毒副反應(yīng)引起的食欲減退、嘔吐惡心、疼痛等均可對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生影響[9-10]，因此在化療藥物的選擇中，采用培美曲塞聯(lián)合洛鉑治療，可減少藥物毒副反應(yīng)對患者生活質(zhì)量的影響，對其治療依從性的提高有積極意義，而這同時與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)人文理念相符合。

培美曲塞為新型抗葉酸化療藥物，能夠通過對細胞復(fù)制過程中葉酸代謝進行干擾，從而有效發(fā)揮自身抗腫瘤作用[11]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，培美曲塞可抑制甘氨酰胺核苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶、胸苷酸合成酶，從而多靶點抑制，抑制胸腺嘧啶核苷及嘌呤生物合成，進而影響腫瘤RNA 及DNA 合成[12-14]。CEA、β2-MG、CYFRA21-1、TPA 等為惡性腫瘤主要標(biāo)志物[15]，能夠反應(yīng)腫瘤控制效果，觀察組治療后各指標(biāo)水平明顯低于參考組（P ＜0.05），分析認(rèn)為采用培美曲塞聯(lián)合洛鉑治療肺腺癌，二者作用機制、代謝過程不同，因此能夠發(fā)揮協(xié)同作用，優(yōu)勢互補，達到顯著的治療效果。本次研究中，觀察組與參考組近期治療總有效率、隨訪期內(nèi)死亡率、遠處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)率比較無顯著差異（P ＞0.05），表明兩者聯(lián)合治療可達到理想的治療效果。

總之，在晚期肺腺癌的治療中，培美曲塞聯(lián)合洛鉑可達到理想效果，藥物毒副反應(yīng)對患者耐受性、生活質(zhì)量等影響較小，因此可作為一線治療方案推廣使用；然而本研究受時間限制，患者隨訪時間較短，因此需更長時間研究進行驗證。