胃蛋白酶原、胃泌素-17和幽門螺桿菌抗體在早期胃癌篩查中的研究進展

黃學 綜述 劉福健，賈秋紅 審校

廣西醫科大學第八附屬醫院消化內科，廣西 貴港 537100

胃癌是我國第二大常見的癌癥[1]。2015 年，我國估計有679 100 人被診斷患有胃癌，最終約有49.8 萬人死于胃癌，約占全球發生胃癌病例和胃癌死亡人數的一半[2]。胃癌的死亡率比較高主要與其發現時已經是晚期腫瘤有關，因此，胃癌的早期發現和治療對于減少其引起的死亡極其重要[3]。早期胃癌(early gastric cancer，EGC)的定義為胃癌僅僅局限在黏膜層或黏膜下層，而無論是否有淋巴結的局部轉移。眾所周知，胃癌的治療效果與其分期相關，進展期胃癌的5年生存率約30%，而早期胃癌的5 年生存率可高達90%。日韓等發達國家早期胃癌檢出率很高，而我國的早期胃癌的檢出率平均低于10%，差距較大。因此，只有提高了早期胃癌的檢出率，才能有效的改善胃癌患者的5 年生存率。目前，早期胃癌的檢出主要依靠內鏡的發現及活檢后的組織病理學。然而胃鏡檢查的“一定風險性、痛苦、昂貴”等缺點導致其很難應用在大范圍的胃癌篩查中。近年來，通過檢測血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)、胃泌素17 (gastrin-17，G-17)、抗幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)抗體(抗Hp 抗體)水平進行胃癌初步篩查應用得越來越廣泛。本文就早期胃癌篩查的重要性、胃癌的篩查對象、PG等在早期胃癌篩查中的研究做一綜述。

1 早期胃癌篩查的重要性及篩查對象

眾所周知，胃癌的發生發展通常是從活動性胃炎到萎縮性胃炎、腸上皮化生、上皮內瘤變，再到腺癌的一個連續的過程[4]，這個過程通常經歷3～5年甚至更長的時間。多年來，由于無痛胃鏡尚未普及、早期胃癌篩查費用較高及患者對胃鏡檢查的恐懼感等原因，我國對早期胃癌的篩查多采取門診癥狀性篩查，即對有腹部不適、反酸或者消瘦等癥狀的患者進行胃鏡等檢查，這導致了許多沒有腹部癥狀的患者在檢出為胃癌時均已處于進展期。早期胃癌與進展期胃癌患者的預后有巨大的差別，進展期胃癌患者即使接受了以外科手術為主的多種方式的聯合治療，其5 年生存率仍不超過30%[5]；而大部分早期胃癌可以通過內鏡下手術(黏膜切除術或黏膜下剝離術)獲得根治性切除，其5年生存率超過90%[6]。因此，胃癌的早期診斷及早期治療是提高患者生存率和降低患者死亡率的主要策略。

日本、韓國兩國針對40 歲以上人群開展早期胃癌全民篩查工作已多年，經過篩查，兩國檢出的早期胃癌比例占全部胃癌的50%以上；而在檢查發現的早期胃癌患者中，沒有腹部癥狀的胃癌患者的例數遠遠多于有腹部癥狀者[7]。早期胃癌在我國的檢出率平均低于10%，與日韓兩國的檢出水平有很大差距[8]。至今為止我國沒有全國性的胃癌的篩查方案，早期胃癌的發現僅依靠機會性篩查[2]。目前尚沒有簡單有效的篩查方法應用于早期胃癌的篩查，而胃鏡等侵入性檢查方法用于胃癌普查又耗費大量的人力、財力。因此，廣泛實施胃癌危險人群的篩查，鼓勵廣大人民積極參與到早期胃癌的篩查，逐步提高早期胃癌的發現率，最終提高胃癌患者的生存率，才是可能行之有效的辦法。因此，2017 年我國早期胃癌篩查專家共識意見[9]指出，我國篩查人群定義為年齡40 歲以上，符合下列任何一項者應視為胃癌的高危險人群，應視為胃癌的篩查目標：(1)幽門螺桿菌感染者；(2)胃癌高發地區人群；(3)胃癌患者一級家屬；(4)既往有肥厚性胃炎、慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、手術后殘胃等胃癌前疾病者；(5)存在胃癌的其他高危因素者(吸煙、重度飲酒、高鹽、腌制飲食等)。

2 血清胃蛋白酶原(PG)與胃癌篩查

PG是胃黏膜特異性功能酶，主要分為PGⅠ與PGⅡ兩個亞群。PGⅠ主要由胃腺主細胞及頸黏液細胞分泌，PGⅡ則主要由全胃腺及近端十二指腸的Brunner腺分泌。正常人體血清中的PGⅠ含量約為PGⅡ含量的6倍。PGⅠ和PGⅡ的改變反映了不同部位胃腺體細胞的狀態。當胃酸分泌增加時，血清中的PGⅠ水平升高，反之血清PGⅠ水平則降低，PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)的進行性下降提示胃黏膜萎縮。PGⅡ升高與胃上皮化生等有關，其升高提示胃黏膜慢性炎癥。PG受Hp、性別、年齡、體質量、抽煙和飲酒習慣等因素的影響[10]。萎縮性胃炎是胃癌的癌前病變，因此，PG的降低與胃癌發生風險的升高有關[11]。歐洲胃腸內鏡學會已經提出，PG水平可作為廣泛性萎縮性胃炎的預測指標[12]。

由于測定血清PG含量變化以及其比值的方法不需要進行內鏡檢查，因此反復檢查對患者來說更容易接受。與內鏡相比，PGⅠ和PGⅡ水平的測量是一種非侵入性和更為直截了當的大規模胃癌篩查手段。日本一項研究提示，單純檢測血清中的PG 水平對大范圍居民進行胃癌篩查，取得較好的結果[13]。通過檢測血清中PG 水平篩查出胃癌的高危人群，進而定期的實施內鏡檢查，對胃癌的早期發現非常重要。因此，有的學者建議可以在日本和我國等胃癌高發地區進行血清PG 水平檢測，以提高早期胃癌的檢出率[14]。PG 用于篩查胃癌的范圍在各國間有所區別。比如，日本應用PGⅠ≤70 μg/mL且PGⅠ/PGⅡ比值≤3.0作為胃癌篩查的標準，其診斷廣泛性萎縮性胃炎的敏感性、特異性分別是80%、70%[15]。在我國把PGI≤70 μg/L 并且PGR≤3.0視為萎縮性胃炎的篩查標準，而將PGI≤70 μg/L 并且PGR≤7.0 視為胃癌高發地區的胃癌篩查標準[16]。

雖然血清PG檢測是目前識別癌前疾病(尤其萎縮性胃炎患者)很有效的無創檢測方法[17]，然而，一項Meta 分析指出，單純檢測血清PG 水平在胃癌篩查里只表現出適度的診斷率[18]。而且，單純血清PG檢測在胃癌篩查中的一個爭議性和最重要的缺點是血清PG處于正常值時胃癌仍然可以發生發展，尤其是在彌漫性胃癌中。以上觀點表明，單用血清胃蛋白原方法進行大規模胃癌篩查存在缺陷，可能會導致漏診不少胃癌患者。

3 胃泌素-17(G-17)與胃癌篩查

胃泌素主要是由胃內胃竇G細胞產生，胃內胃酸的分泌主要受其調控。血液中的胃泌素90%以上是G-17 和G-34，并且80%～90%的G-17 具有生物活性。胃泌素的主要功能是促進胃黏膜生長、向胃中分泌鹽酸和調節胃腸功能。血清G-17 水平由胃竇G 細胞數量和胃內酸度調控。不同部位的萎縮性胃炎可能導致G-17 的降低、正常或增加[19]。而胃癌患者中G-17 的高低與胃癌的部位、類型及病變范圍有關，其中胃體部胃癌、賁門/胃底部胃癌的G-17 水平相對更高[20]。G-17的水平還可以受到許多因素的影響，比如晝夜周期性波動、飲食等[21]。

G-17 用于胃癌篩查的標準范圍在多項研究中各不相同。ROLLAN 等[22]指出G-17＞13.3 pmol/L 診斷萎縮性胃炎的靈敏度和特異度分別是56%～78%、91%～100%。而王雪華等[23]對133份標本的檢驗指出G-17檢驗萎縮性胃炎的最佳界限值是G-17＞6 pmol/L，其靈敏度和特異度分別為65.9%和63.8%。SUN 等[24]指出，當G-17診斷胃癌的界限值為10.7 pmol/L時，其敏感度、特異度分別為50%、83%；研究并提示在249 例胃癌中，69.1%的G-17＞3 pmol/L。有文獻報道，胃泌素可能介導胃Hp 感染的致癌作用[25]。KANG 等[26]檢驗胃癌患者的胃泌素發現，患者G-17 水平升高最終可以作為胃癌發生的一個預測指標。

4 幽門螺桿菌與胃癌篩查

胃黏膜進展為胃癌前，通常需要經歷活動性胃炎、萎縮、腸上皮化生、上皮內瘤變等變化，進而才發展為胃癌。其中，Hp在胃黏膜上定植并引起一系列炎癥反應，被認為是引起萎縮性胃炎的重要原因[27]。幽門螺桿菌引起的萎縮性胃炎通常始于胃竇，經小彎側向賁門延伸，導致胃分泌功能隨著胃底腺黏膜面積的縮小而降低。由于萎縮性胃炎通常是發生在多個部位，尤其是在萎縮早期，因此單純根據少數內鏡活檢標本準確判斷萎縮性胃炎程度是非常困難的。研究已經證明Hp感染是胃癌發生的重要危險因子和主要病因[28]。亦有多項研究證據顯示，胃癌幾乎從不發生在沒有Hp感染的情況下。UEMURAN等[29]在10年的時間里對1 526例進行了觀察，結果顯示，在所有感染Hp 的患者中，其中有5%檢查發現了胃癌，而沒有Hp感染的人中沒有發現胃癌。另一研究也支持這個結果[30]。文獻指出，估計有89%的非賁門部胃癌可歸結于Hp的感染[31]。因此，檢測血清抗幽門螺桿菌免疫球蛋白G(IgG)抗體，對萎縮性胃炎和胃癌進行篩查，對臨床評估和干預胃癌有很重要的意義[32]。

此外，即使胃內沒有萎縮的情況下，幽門螺桿菌感染所致的胃內活動性炎癥者患有胃癌的風險依然很大。一項集中于幽門螺桿菌患者患胃癌的風險(沒有萎縮性胃炎情況下)的研究清楚地表明，活動性胃炎者患胃癌尤其是彌漫性胃癌的風險性依然很高[33]。因此，沒有萎縮性胃炎的Hp 感染者也應被認為是患有胃癌的中度危險因素。

5 胃蛋白酶原與幽門螺桿菌抗體相結合篩查胃癌

采用一種實用、經濟、高效的胃癌篩查方法對胃癌的早期發現具有重要價值，依據胃癌的危險程度，可以重新建立胃癌篩查系統，避免不必要的侵襲性篩查。考慮到人口篩查是由篩選者而不是目標對象采取的，國際癌癥研究機構(IARC)的癌癥預防手冊[34]強調了篩選策略的“分層”應用，以最大限度地發揮效益，最大限度地減少人力和財政支出，該組織敦促采取一種特定年齡的癌癥篩查方法。而胃蛋白酶原檢測和幽門螺桿菌檢測相結合被認為是胃癌風險分層的最佳無創選擇[17]。單獨檢測血清抗Hp 抗體或血清PG水平雖然都可以對胃癌的發生發展水平進行預測，然而，抗Hp 抗體由于在嚴重萎縮性胃炎中也可以降低，而當Hp 感染后胃黏膜不發生萎縮時，血清PG 水平檢測結果為正常值，且部分胃癌患者無法單獨通過血清PG篩查出來。為了彌補抗Hp抗體和血清PG單獨進行檢測時的局限性，可將抗Hp抗體與血清PG一起聯合檢測的方法進行胃癌篩查，該方法更能準確地反映了慢性胃炎的程度，且有助于在高危人群和低風險人群中識別胃癌的發生發展，進而建議發生胃癌風險較高的人接受內鏡檢查，這種方法即日本研究者近年來極力推薦的胃癌篩查方法“ABC 法”[35]。根據“ABC 法”，當PGI≤70 ng/mL 和PGⅠ/Ⅱ≤3 時，PG 被定義為“萎縮”，根據血清PG和H.pylori血清陽性率將受試者分為四組：A組H.pylori(-)，PG(-)；B組H.pylori(+)，PG(-)；C組H.pylori(+)，PG(+)；D組H.pylori(-)，PG(+)。B 組、C 組和D 組患者都應該接受根除Hp 治療和內鏡檢查，B組、C組和D組建議的內鏡檢查時間間隔分別為每三年一次、每兩年一次和每年一次，因為D 組患胃癌的風險最高，其次是C、B 和A 組。MIZUNO 等[36]報告(以A 組為參照)，B 組發生胃癌的HR值為4.2，C組為11.23，D組為14.81。“ABC法”是胃癌的一種“風險分層”的篩選策略，用于識別高危人群，進而決定進一步檢查治療策略。目前，日本已經應用該方法進行胃癌的大規模篩查[35]。

日本學者的一項研究將2 446名年齡≥40歲的日本社區居民按幽門螺桿菌血清學基線和SPG 采用“ABC 法”隨訪20 年，共發現123 例胃癌患者[37]。與A組相比，其他三組胃癌的發生率明顯增高，而從A 組到D組，胃癌的發生概率亦逐步上升；而C組與D組相比，其胃癌累積發生率并沒有顯著差別。最近的薈萃分析中也有類似的發現[38]。ABC法的優點是：(1)90%以上成人血清PG 水平在10 年內變化不大；(2)Hp 感染大多發生在兒童時期；(3)40歲以上人群血清PG水平相對穩定；(4)可同時進行定期健康檢查。如果通過ABC 法進行初步篩查，將個人分為高危組或低風險組，則有可能根據患者的風險水平重新構建胃癌篩查系統，而不是對所有個人實施年度篩查。

6 胃蛋白酶原、胃泌素-17和幽門螺桿菌抗體兩兩或三者聯合檢測與胃癌篩查

盡管當前諸多報道證實了血清PG、G-17和Hp抗體在篩查萎縮性胃炎、胃癌方面的有效性，然而結果提示篩查的敏感度、特異度差別較大。研究提示PG、G-17 和Hp 抗體兩兩結合或三者結合檢驗可提升對胃癌及萎縮性胃炎檢測的敏感度和特異度。陳卿其等[39]研究表明，聯合檢驗PG、G-17 有利于提升胃癌的檢出率，聯合檢驗對胃癌篩查的靈敏度、特異度分別是83.7%、76.8%，且PG、G-17 高低的變化跟胃癌的病程分化、病情進展程度有關。一項研究對比了舊ABC 法(血清PG 與Hp-IgG 抗體)與新ABC 法(血清PG 與胃G-17)對胃癌的診斷價值；結果表明，新的ABC 法對胃癌的診斷具有更高的敏感性、特異性和符合率[40]。國內一項涉及1 122 例患者聯合檢測G-17及PG水平的多中心研究[41]表明，以G-17＞7 pmL/L且PGⅡ＞10 μg/L為標準診斷胃癌的敏感度、特異度、準確度分別為48.04%、79.74%、73.98%，血清G-17、PGⅡ升高和PGR 下降可提示胃癌風險，G-17 聯合PGR 檢出胃癌的準確度比較高。一項涉及PG、G-17及抗Hp 抗體的10 余年的縱向研究提示：血清PGI、PGII、PGR 和抗Hp 抗體水平(特別是PGII 和抗Hp 抗體聯合)的時間變化可能有助于評估和管理胃癌前病變進展的風險[42]。一項薈萃分析表明，應用PG、G-17聯合抗Hp抗體診斷萎縮性胃炎的總敏感度為74.7%，特異度為95.6%，其表明三者聯合應用檢測是篩查萎縮性胃炎及胃癌高危人群的可靠工具[43]。2017 年我國早期胃癌篩查專家共識意見[9]指出，根據我國國情，可以采用涉及到年齡、性別、Hp抗體、PGR、G-17共五項變量的新型胃癌篩查評分系統進行胃癌篩查，該篩查方法篩查胃癌的效能顯著升高。國內一項涉及三者結合檢測的多中心研究[44]表明，PG、G-17和抗Hp抗體血清結合檢驗可用于識別胃癌高風險人群并進一步進行胃鏡檢查，從而指導有針對性的篩查和精確預防。因此，先篩選出胃癌高危人群，對胃癌發生幾率很高的人群采取胃鏡下精查，進而提高胃癌早期的檢出率，這種篩查方式可能更適合我國的國情。

7 小結

近年來，為了降低我國胃癌的發生率及死亡率，我國提倡進行早期胃癌的篩查，經過多年的研究，目前我國已越來越重視血清PG、G-17及Hp抗體水平在胃癌、萎縮性胃炎中的篩查應用，并先后推廣“ABC法”、“新型胃癌篩查評分系統”等血清篩查方法篩查胃癌。血清學檢測法由于其簡單、經濟、無創，因此越來越得到廣泛認可及應用。但目前適用于我國胃癌大規模篩查的方法仍需進一步研究，最終旨在尋找出合適我國胃癌篩查的最佳方法。