癌癥病人癥狀群干預策略的研究進展

王語嫣，吳 靜，李楠楠，周 潔*

（1.上海中醫藥大學，上海 201203；2.上海交通大學醫學院）

癌癥病人在治療和康復過程中往往經歷一系列共存的疾病和治療相關癥狀，Dodd 等[1]將該現象解釋為“癥狀群”（symptom cluster），即3 個或3 個以上相互關聯且同時發生的癥狀。隨著研究的不斷深入和完善，癥狀管理領域的研究經歷了從單一癥狀到癥狀群的范式轉變，由橫斷面研究轉向縱向軌跡捕獲的演變。現雖然存在對癥狀群組成和群內癥狀關系的爭議[2?3]，但對其是由若干個相互關聯的癥狀組成及其不良影響已達成共識。相較于單一癥狀，癥狀群中的癥狀存在的協同作用，加重癌癥病人的癥狀負擔，若不加以控制則會加速病人功能狀態及生活質量的惡化[4?5]。而“癥狀群”概念不應當只停留在理論層面，將其運用到實際的癥狀評估和干預策略中，將有利于簡化干預過程，提高資源利用率，達到事半功倍的效果。目前，國內外大量學者開展癌癥癥狀群的調查研究，僅有限的證據表明對癥狀群的干預療效，因此本研究以癌癥癥狀群視角下的癥狀管理為切入點，從癥狀群干預的研究意義、發生機制及干預策略等方面進行綜述，以供我國癥狀群干預的實踐研究參考。

1 癥狀群干預相關概念及其發生機制

1.1 相關概念 癥狀是一種主觀體驗，它反映疾病過程中個體在生物?心理?社會功能、感覺或認知方面的改變。癥狀群概念的提出是癥狀管理研究領域的一項革新，為癥狀的識別提供了更有效的評估手段和管理策略，有助于實現提高腫瘤病人生活質量和延長其生存期的護理目標。隨著縱向研究的深入，癥狀群的定義也隨之演變，最新的專家共識推薦將“癥狀體驗”“群內癥狀的時間特性”“群內癥狀相關的表型和分子機制”納為其概念特征[6]，提示隨著癌癥治療方向由組織器官驅動到分子靶向層面的轉變，癌癥癥狀群的研究應放眼于癥狀群的縱向演變，探究癥狀群的機制與人群特異性表達，為實踐癥狀群干預的可行性和持續性提供基礎。目前，尚無對“癥狀群干預”的明確界定，根據現有的研究可暫且將其歸納為針對特定癥狀群或前瞻性地針對某些癥狀以緩解群內其他癥狀作用的干預策略[7]。

1.2 發生機制 癥狀群的發生機制對癥狀群干預策略存在指導性意義，是干預發展、創新的理論基石。隨著研究的深入，癌癥相關癥狀的神經內分泌免疫機制假說逐步受到護理領域的關注，通過分析多癥狀共有的相關免疫學指標進而推測癥狀間的潛在機制。研究表明，當機體受到刺激后會激活免疫細胞并釋放促炎性反應細胞因子，該細胞因子的升高在免疫和炎癥反應中具有兩面性，一方面是機體啟動自我保護的警告，另一方面則通過下丘腦?垂體?腎上腺軸的介導作用引發一系列機體病感行為[8]。Wang 等[9?10]在接受放療的肺癌病人中發現了白介素?6 與治療相關癥狀群（睡眠障礙、疲乏、疼痛、抑郁等）呈正相關，提示肺癌病人治療相關癥狀群的成分；在乳腺癌病人中，疲乏、疼痛、睡眠障礙和抑郁癥狀也被證實與炎性細胞因子呈相關性[5]。此外，有學者探究癥狀群與免疫反應間的相關性，并證實肝膽癌病人的疼痛、疲乏和抑郁癥狀的高水平與治療后3 個月、6 個月嗜酸性粒細胞計數的增加有關[11]。目前對癥狀群發生的炎癥/免疫、交感神經系統、下丘腦?垂體?腎上腺軸[12]等幾方面機制皆有探討，但仍未得出明確的癥狀群的發病機制，未來可通過數理模型或建立癥狀群動物模型進一步揭示癥狀群的生理和行為機制，這些機制能有效地解釋和預測癥狀的發生和改變，成為潛在的治療靶點，使干預方針有的放矢、有據可依。

2 癥狀群干預的理論依據

癥狀體驗模型（symptom experience model,SEM）是首個納入“癥狀群”概念的理論模型，由Armstrong等[13]于2003年提出。該模型清晰地定義了癥狀體驗，即在癥狀發生和表達時對其頻率、強度、困擾度、情景和存在意義的感知，還會因多種癥狀的交互作用呈現倍增效果。根據癥狀體驗模型，在人口統計學、疾病和個人特征因素的作用下產生癥狀體驗，癥狀感知的個性化取決于個體的癥狀特征、癥狀交互作用和癥狀對個體意義的差異，繼而癥狀得到表達，反映于病人對疾病的適應、生活質量、情緒、功能狀態、疾病進展和生存率等結局指標。然而該模型較為簡明，某些變量的界定尚存爭議，如情緒在模型中為結局變量，未引入癥狀的時間維度和干預措施，影響因素和結局指標也不夠全面。

2010年Brant 等[14]綜合分析了癥狀管理理論、不適癥狀理論、癥狀體驗模型和癥狀的時間體驗模型4 個理論框架的特征變量，認為缺乏癥狀評估的時間特異性，故采用多變量統計結構引入時間單位形成癥狀管理的動態模型。該理論模型包括影響因素、癥狀體驗、癥狀變化軌跡、干預策略和結果5 個維度，強調癥狀群構建、癥狀隨時間的演變及癥狀干預是模型的關鍵要素。改善病人結局的必要條件即是通過癥狀干預，目前關于癥狀的干預性研究大多只針對單一癥狀，癥狀管理研究缺乏整體觀念，只有透過癥狀的表象看到其潛在交互的復雜本質，并探索隨著疾病和治療進展的癥狀演變過程以及對病人預后的影響，在干預策略中考慮癥狀群交互、演變等特性，才會更高效地管理病人的癥狀困擾，簡化癥狀干預過程以提高資源利用率，為醫務人員探索最優化的護理實踐提供新方向。

3 癥狀群干預的實踐研究現狀

有學者提出，當多種癥狀同時存在時，“交叉”干預的策略較針對性的癥狀干預能更大程度緩解病人的癥狀負擔，存在更高的效率優勢[15]。

3.1 藥物干預方法 藥物干預是針對明確的病理學機制提供的具有強針對作用的物質，由于缺乏明確的癥狀發生機制，癌癥病人癥狀群的藥理學研究較少。Yennurajalingam 等[16]識別出晚期癌癥病人的3 個癥狀群：疲乏?厭食?惡病質?抑郁、睡眠不安?焦慮?嗜睡、疼痛?呼吸困難，基于促炎性細胞因子與癌癥相關疼痛、疲勞、厭食癥和抑郁的相關性，利用類固醇的抗炎作用實施干預的結果顯示，地塞米松對疲乏?厭食?惡病質?抑郁癥狀群有緩解作用。Kerr 等[17]對30例臨終的癌癥病人開展隨機對照雙盲試驗，試驗組口服哌甲酯，每次5 mg，每天2 次，對照組服用安慰劑，結果顯示，與安慰劑相比哌甲酯能減輕疲勞和抑郁癥狀。值得注意的是，在選擇癥狀干預方法時應考慮到癥狀群內的所有癥狀，以及是否會產生新的癥狀或對其他癥狀是否有影響。如晚期癌癥病人通常會出現焦慮、睡眠障礙、抑郁、疲乏等一系列癥狀，并呈現集群形式，若此時只關注疲勞和抑郁的相關性，使用哌甲酯進行干預，則會因為藥物的中樞神經興奮的作用致使失眠癥狀惡化。故在選擇干預方法時應考慮到癥狀的集群現象，以免適得其反。

3.2 非藥物干預方法 隨著癥狀管理理論的不斷完善和生物?心理?社會醫學模式的轉變，傳統的藥物癥狀管理逐漸被多學科聯合管理所替代，非藥物療法因其療效和經濟優勢而被廣泛接受。

3.2.1 心理教育（psychoeducation intervention,PEI）干預 心理教育本屬于精神疾病的標準治療方案，已被引入癌癥病人癥狀管理范疇，旨在為病人實踐自我管理提供知識技能儲備和心理建設。該治療方法在改善癌癥病人癥狀群方面效果可觀[18]，可歸納為心理咨詢/治療、信息支持、行為療法、社會支持及其他5 種方法。

隨著醫療需求的持續增加及現代通信設備的飛速發展，信息支持的方式也呈現出多樣化的發展趨勢。Barsevick 等[19]利用電話教育指導153例存在疲乏和睡眠困擾的化療病人體能節約和睡眠管理策略，然而結果未顯示癥狀改變有差異。高級癥狀管理系統（ad?vanced symptom management system,ASyMS）[20]是 一款針對化療期相關癥狀（惡心、嘔吐、黏膜炎、手足綜合征、腹瀉和疲勞）開發的智能手機應用程序，可對院內外化療病人進行自動化的癥狀監測，癥狀嚴重者將被提供自我管理措施，目前該程序已被應用于多項癌種，具有較高的適用性。國內馮芳茗等[21]以癥狀管理理論為框架，針對化療相關消化道癥狀群，對46例癌癥病人借由個體授課、團體講座及電話隨訪支持實現“知識?技能?支持”癥狀管理方案，病例對照結果顯示病人消化道癥狀體驗、功能狀態及生活質量均有改善。

行為治療和認知療法原是兩個獨立的以改變不良行為和情緒為目的心理療法，之后在Bandura 的社會認知理論驅動下，行為和認知趨于整合，Clark 和Barlow在其研究中首創地將認知技術和呼吸訓練、放松等行為治療組合[22]，20 世紀70年代認知行為療法（cognitive?behavioral therapies,CBT）正式形成。該方法內容、形式多樣，常被應用于癥狀管理的技術有松弛療法、漸進式肌肉放松訓練（progressive muscle relaxation,PMR）、引導想象、正念減壓 法（mindfulness?based stress reduction,MBSR）等。多項研究證明了認知行為療法能為病人進行認知重構，調節身心適應能力，從而幫助其更好地進行自我管理。漸進式肌肉放松訓練是一種漸進有序的通過對肌肉群緊張和放松的訓練使病人感知二者間的差異，進而加強情緒控制，提高身心調節能力。Chan 等[23]對140例存在呼吸困難?疲乏?焦慮的接受姑息性放療肺癌病人進行6 周認知行為干預；干預策略包括：提供疾病知識進行認知重構，組織癥狀體驗及預期討論以緩解壓力，開展自我管理策略和漸進式肌肉放松訓練訓練。結果表明干預后病人呼吸困難?疲乏?焦慮癥狀群嚴重程度顯著改善，次要結局指標功能狀態也有所緩解。還有學者將引導想象和漸進式肌肉放松訓練結合對化療病人實施干預結果表明，干預組疲乏、疼痛癥狀嚴重水平更低，且消化道癥狀的發生率顯著減少[24]。正念減壓法是以正念為核心通過冥想等方式進行壓力管理，強調個體對當下狀態的感知與接受[25]，提高個體的適應性。有研究探索正念減壓法對減輕乳腺癌病人癥狀群的效果，通過6 周的教育和每日15～45 min 的家庭作業式冥想訓練干預，結果顯示于基線時出現的疼痛、心理、疲乏和認知4 個癥狀群在干預結束時心理癥狀群和疲勞癥狀群改善，且療效持續至12 周[26]。然而，有學者認為相較于持續的效應，認知行為療法的間歇性的短期效果更顯著[27]，這可能與干預方式的特點有關，如應用注意力分散法對疼痛控制，因此可增加對不同認知行為療法的長期及隨訪療效的深入研究。此外，在諸多認知行為對癥狀的干預研究中結局評價并未將干預前后病人的認知變化及反饋納入。

3.2.2 體力活動（physical activity,PA）干預療法 體力活動是通過骨骼肌收縮促進能量代謝以帶動機體的活動耐力與體力恢復，具有較強的主觀性和方向性。該方法涵蓋范圍廣泛，包括各種形式的有氧運動、抗阻力訓練以及生活中諸如步行、上下樓梯、打掃、舞蹈鍛煉等日常活動[28]。越來越多的證據支持體力活動能增強身體素質，緩解疾病和治療帶來的多種不適癥狀，對改善病人的生活質量存在一定積極的意義。Nakano等[29]通過一項Meta 分析探究有氧和抗阻力運動干預對癌癥幸存者生理癥狀的影響，結果發現運動組的疲勞、疼痛、呼吸困難、失眠顯著低于對照組，不同運動方式對各癥狀則無影響。張雅琳等[30]對144例乳腺癌化療病人進行6 周有氧運動結合松弛療法干預，被隨機分到有氧運動組的病人接受了中等強度的運動（運動時心率達最大心率的55%～65%），干預前病人存在心理癥狀群、消化道癥狀群、激素相關性癥狀群、自我形象紊亂癥狀群，干預后有氧運動組病人癌因性疲乏、食欲減退、睡眠障礙顯著下降。此外，步行和瑜伽作為熱門的活動方式也在多項研究中被證實對肺癌病人的積極作用，步行能改善病人主觀、客觀睡眠質量[31]，瑜伽亦可緩解癌癥相關的疲勞感和改善睡眠質量，但不能明顯改善病人的焦慮、抑郁感[32?33]。然而癌癥病人的體力活動受到年齡、疾病因素、運動習慣等多方面因素的影響，絕大多數的病人活動量無法達到指南中推薦的每周150 min 的中等強度鍛煉。除了應加強病人活動的個人意識外，建議進一步探究各癌癥群體的體力活動水平特征，并針對不同的癥狀特點選擇高特異性的運動形式；亦可引入體力活動的監測設備分析運動干預效應關系曲線，為進一步完善活動方案提供參考。

3.2.3 傳統中醫療法 傳統中醫療法是在中醫理論的指導下應用于疾病治療過程中的手段和方法。中醫治療手段源遠流長，早在《內經》時期就已構建了完整、系統的論治體系，且涉及行為、社會心理、環境等方面，后世將其整理歸納為10 種治法：飲用法、針刺法、灸法、熱熨法、熏洗法、吐納法、按摩法、導引法、意志法和食療法[34]。傳統中醫療法在管理惡性腫瘤病人的消化道反應、疼痛等單一癥狀方面療效已被證實[35]，在癥狀群干預方面，Yeh 等[36]針對乳腺癌病人疼痛?疲乏?睡眠障礙癥狀群，對31例病人隨機分為耳穴組和安慰劑組進行為期4 周的耳穴按壓干預，取耳穴神門、交感、皮質下、枕骨等以及病人特異的疼痛點，每日3 次，每次3 min，5 d 為1 療程。結果顯示，耳穴組中病人的疼痛、疲乏、睡眠障礙率顯著下降分別為71%、44%、31%，且對癥狀困擾也有積極作用。Miladinia 等[37]對30例急性白血病病人實施背部按摩干預，結果顯示按摩技術能顯著改善白血病病人疼痛、疲勞和睡眠障礙的癥狀集群。在國內，焦杰等[38]觀察穴位按摩對100例晚期癌癥病人癥狀群的影響結果顯示，觀察組的癥狀群1（疼痛?乏力?氣短?嗜睡）和癥狀群2（惡心?胃口差?口干?嘔吐）顯著改善，證明穴位按摩能夠緩解晚期癌癥病人的部分癥狀。黎治平等[39]對60例大腸癌化療病人行熱敏灸治療也提示有積極的療效。傳統中醫療法因其簡便、靈活、經濟、有效的優勢在癌癥防治領域受到廣泛應用，然而目前大部分研究局限于獨立的臨床實踐，缺乏大型隨機對照試驗、深入的機制探究、標準化流程的制定及治療安全性的探討。此外，中醫治療過程中的安慰劑效應（如治療相關因素、治療師的影響、受試者的期望等）尚存在爭議，在未來研究中可增加客觀的評價方法或指標作為有效性的驗證。

3.2.4 其他 其他干預法包括多模式組合干預和針對發生機制的干預。癥狀群的管理依舊是今后研究方向和熱點，而基于癥狀群機制相關的研究仍存在較大的空白，它也是癥狀群干預研究的基礎。多種模式相結合的干預組合多樣，可由多種單一的干預方法整合而成。Yorke 等[40]針對107例肺癌病人的呼吸困難?咳嗽?疲乏癥狀群開展了一項12 周多模式干預的可行性試驗，具體干預方案包括信息支持、穴位按摩、呼吸訓練和咳嗽緩解的行為干預，結果顯示了該方案的可行性和可接受性，對肺癌病人的呼吸相關癥狀群能有效緩解。Jarden 等[41]將結合了運動鍛煉、放松訓練及心理教育技術的干預法應用于42例造血干細胞移植病人中，干預前病人存在口腔黏膜、認知、消化道、情感和功能5 個癥狀群，通過6 周干預及3 個月、6 個月的隨訪發現，除情感癥狀群外其他癥狀群的嚴重程度均顯著減輕。以癥狀群為目標對象的干預旨在利用癥狀間的協同交互作用探尋病人癥狀負擔最小化、生活質量最優的干預模式。而針對研究發現的單一模式干預下的病人癥狀負擔顯著低于3 種模式聯合干預的現象[42]，除了應當考慮病人自身的疾病因素外，還可考慮開展多組分析因設計或多階段優化策略來優化干預組合。

4 癥狀群干預研究的難點及展望

癌癥癥狀群干預性研究將癥狀群的研究成果轉化為實際的干預手段，能切實地解決病人多重的癥狀困擾，改進和優化干預策略，將會是癥狀管理領域必然的研究趨勢。目前的研究中尚存在許多不足。首先，“癥狀群干預”界定不明確。其次，干預模式選擇存在差異，根據是否對癥狀群結構進行預先設定可分為預設式干預和探索式干預兩種模式。預設式干預是通過文獻回顧或研究者的臨床經驗，事先確定幾種常見癥狀組成一個癥狀群，通過相關性檢驗來驗證癥狀間的內在聯系，并對其進行干預和評價。該方法癥狀針對性明確，大多能獲得正性的結果，但其在癥狀選擇方面存在主觀性。探究式干預法是將癥狀群作為分析計劃中的一部分，在基線時采集各種癥狀并進行聚類分析，然后評價干預對于癥狀群的影響。該方法的優點是對于病人癥狀的識別更全面，但往往會出現多個癥狀群，而被識別的癥狀群不一定是病人最常見或最迫切需要被解決的癥狀，其臨床意義有待解釋，故干預過程缺乏針對性，由此不能獲取最佳療效。因此，這兩種方式有待進一步研究。最后癥狀群干預療效的評價指標也未達成共識。

在未來的臨床工作中，護理人員應當熟悉特定治療人群中的癥狀群，當癥狀發生時進一步評估共同發生的癥狀及相關的癥狀。針對癥狀群的干預，應在深化癥狀群的機制研究和癥狀群演變形態的基礎上，開啟新思路，探尋各種癥狀干預措施的合理利用，從而達成病人“癥狀負擔最小化、生活質量最優化”的護理目標。