臨床藥師參與1例血小板降低患者的治療實踐

呂曉丹 張慶

不明原因的血小板減少癥是臨床常見的問題,而藥源性血小板降低通常為住院患者不明原因血小板減少的主要因素。臨床上發生血小板減少幾率較高的藥物主要有抗菌藥物、抗凝藥物及抗腫瘤藥物等。對于重癥肺部感染的患者,血流動力學改變,聯合應用多種抗菌藥物,肝腎負荷增加,導致體內藥物暴露量增加,發生血小板降低幾率增加。利奈唑胺抗菌活性強,可在肺組織保持較高濃度,相對于其他糖肽類抗菌藥物具有更佳的細菌清除率,被國內外相關指南確定為治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的首選藥物。隨著利奈唑胺在臨床應用,關于該藥物引起血小板減少癥報道逐漸增多。本文就臨床藥師對1例利奈唑胺高血藥濃度導致血小板降低后通過血藥濃度監測進行劑量調整個體化用藥的方法進行探討。

1 臨床資料

患者男,74歲,身高165 cm,體重45 kg,體質量指數(BMI)16.5 kg/m2,因“反復咳嗽咳痰7年余,頭痛伴發熱,寒戰3月”于2018年8月8日入院。3月前患者無明顯誘因突發頭部劇烈刀割樣疼痛,疼痛持續4～5 d,伴腹脹、發熱、寒戰、黃疸,體溫峰值39.0℃,3～4 h后可自行退熱。現為進一步治療,來本院就診。既往40年前于當地醫院行闌尾炎手術,否認高血壓、糖尿病史,否認肝炎、結核病史,無藥物及食物過敏史。入院查體：體溫37.2℃,脈搏105次/min,呼吸23次/min,血壓108/55 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。雙肺呼吸音減弱,左肺可聞及少許濕啰音。實驗室檢查：白細胞計數(WBC)16.73×109/L,中性粒細胞百分數(N%)86.2%,血紅蛋白(HGB)130 g/L,血小板計數(PLT)305×109/L,血肌酐(Cr)279 μmol/L,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)20 U/L,天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)40 U/L,白蛋白(ALB)25.4 g/L,總膽紅素(TBIL)59.3 μmol/L,直接膽紅素(DBIL)52.8 μmol/L,間接膽紅素(IBIL)6.5 μmol/L,血漿凝血酶原時間(PT)13.1 s,活化部分凝血活酶時間(APTT)37.1 s,C反應蛋白(CRP)106.2 mg/L,降鈣素原(PCT)24.13 ng/ml。正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)提示：膽總管下段見高密度結石,以上水平膽總管及肝內膽管增寬；雙肺肺氣腫,左肺下葉尖后段及右肺上葉尖段良性小結節,雙肺門淋巴結炎癥。入院診斷：發熱查因,肺部感染,膽囊結石并感染？慢性阻塞性肺病等。

診療經過:入院后給予注射用鹽酸萬古霉素(0.5 g,i.v.gtt,q.8 h.)+注射用美羅培南(1g,i.v.gtt,q.8 h.)抗感染治療,艾司奧美拉唑鈉凍干粉針(40 mg,i.v.gtt,q.d.)抑酸治療,氨溴索注射液(30 mg,i.v.gtt,q.12 h.)化痰治療,經治療后患者體溫正常,咳嗽咳痰、胸悶等癥狀好轉,感染指標基本正常,8月21日轉入肝膽外科,2018年8月23日全身麻醉下經腹腔鏡行膽總管切開取石T管引流術、膽囊切除術,予注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉(2.25 g,i.v.gtt,q.12 h.)預防感染,術后第3天患者出現心率增快,呼吸困難,血氧飽和度下降,胸片提示：兩肺滲出性病灶,較前明顯進展,考慮炎癥,不除外合并肺水腫,雙側少量胸腔積液。即調整為注射用美羅培南(1 g,i.v.gtt,q.8 h.)抗感染,術后第4天患者再次出現呼吸困難,血氧飽和度下降,心率增加,嘴唇發紺。8月27日轉入呼吸內科,完善實驗檢查(8.27)：WBC 12.6×109/L,N% 90.8%,HGB 116 g/L,PLT 300×109/L,ALB 38 g/L,TBIL 14.9 μmol/L,DBIL 11.7 μmol/L,AST 3U/L,ALT 8 U/L,Cr 301 μmol/L,PT 13.6 s,APTT 27.9 s,感 染 二 項PCT 6.38 ng/ml,CRP 89.8 mg/L。8月25日痰培養為屎腸球菌,對利奈唑胺及替考拉寧敏感,萬古霉素中介。膽汁細菌培養及鑒定為大腸埃希菌,多重耐藥,僅對阿米卡星、多粘菌素及替加環素敏感,美羅培南最小抑菌濃度(MIC)為8。血培養陰性。

臨床藥師會診：患者8月8日入院后經驗性給予萬古霉素與美羅培南治療病情好轉后行膽囊切除術,術后繼發肺部感染,痰培養為萬古霉素中介,替考拉寧及利奈唑胺敏感的屎腸球菌,考慮患者腎功能異常,萬古霉素及替考拉寧主要經腎排泄,且替考拉寧半衰期長,在體內達到有效血藥濃度時間較長,建議給予利奈唑胺注射液(0.6 g,q.12 h.,i.v.gtt)。此外,膽汁細菌培養及鑒定為多重耐藥大腸埃希菌。參考MIC值,臨床藥師建議可予美羅培南,增加藥物的給藥頻次及延長滴注時間,并可監測美羅培南的峰濃度、谷濃度進行劑量調整,結合藥敏同時聯合阿米卡星抗感染,臨床醫生采納藥師建議。給予利奈唑胺注射液(0.6 g,i.v.gtt,q.12 h.)、注射用美羅培南(0.5 g,i.v.gtt,q.8 h.)聯合阿米卡星(0.4 g,i.v.gtt,q.d.)抗感染治療。同時予艾司奧美拉唑鈉凍干粉針(40 mg,i.v.gtt,q.d.)抑酸治療,氨溴索注射液(30 mg,i.v.gtt,q.12 h.)化痰治療。用藥第3天(8月29日) WBC 11×109/L,N% 85.6%,HGB 129 g/L,PLT 96×109/L,Cr為261 μmol/L,PCT 3.4 ng/ml,CRP 80.3 mg/L,PT 12.5 s,APTT 30.5 s。用藥第4天(8月30日)：患者體溫正常,神志清楚,WBC 9.23×109/L,N% 78.9%,HGB 118 g/L,PLT 58×109/L,感染二項：PCT 3.12 ng/ml,CRP 65.2 mg/L,Cr 279 μmol/L,胸片提示兩肺滲出性病灶,較前吸收。

2 藥學干預

患者轉入呼吸科3 d后,癥狀好轉同時復查感染指標較前下降,胸片提示炎性滲出較前吸收,基本可排除感染加重導致血小板降低。臨床藥師認為其血小板降低不能排除藥物因素。為明確哪一藥物誘發血小板減少可能性大,臨床藥師查閱藥物說明書,該患者使用的藥物利奈唑胺注射液誘發血小板減少的發生率明顯高于其他藥物。通過檢索中文知網及萬方數據庫,藥物誘導的血小板降低報道：利奈唑胺達300例、美羅培南6例、奧美拉唑4例,未見阿米卡星和氨溴索相關的報道。根據國際關于藥源性血小板降低數據分析［1］,該患者住院期間所有應用的藥物中利奈唑胺導致血小板降低的發生率明顯高于其他藥物。臨床藥師建議監測利奈唑胺的谷濃度,根據血藥濃度進行個體化用藥。8月31日患者利奈唑胺的血藥濃度為9.05 μg/ml(參考范圍為2～6 μg/ml),結合患者病情,為控制藥物在安全有效的血藥濃度范圍,醫生采納藥師建議調整利奈唑胺為0.6 g,i.v.gtt,q.18 h.。9月3日復查利奈唑胺的血藥濃度為4.56 μg/ml,血常規：WBC 8.43×109/L,N% 80.2%,HGB 130 g/L,PLT 119×109/L,Cr 218 μmol/L,PCT 1.14 ng/ml,CRP 20.1 mg/L,胸片提示兩肺滲出性病灶,較前吸收。9月7日復查血常規：WBC 8.89×109/L,N% 75.3%,HGB 128 g/L,PLT 233×109/L。9月9日復查利奈唑胺的血藥濃度為5.02 μg/ml,考慮患者近日出院,為確保該藥物血藥濃度在安全有效范圍,9月13日復查利奈唑胺血藥濃度為3.49 μg/ml,血常規WBC 8.43×109/L,N% 78.4%,HGB 123 g/L,PLT 256×109/L,Cr 215 μmol/L,PCT 0.171 ng/ml,CRP 25.08 mg/L。胸片提示兩肺滲出性病灶,較前明顯吸收。9月14日患者病情穩定,予出院。

3 討論

3.1 相關因素分析

3.1.1 血小板減少的因素 PLT＜100×109/L,稱為血小板減少［2］,導致PLT減少的原因包括血小板被破壞過多、生成減少和分布異常。血小板被破壞過多的原因包括特發性血小板減少性紫癜和藥物等免疫因素以及感染、彌散性血管內凝血等非免疫性因素。本例患者在入院后20 d內血小板為300×109/ L左右,第24天降至50×109/L,疾病因素和藥物因素都應予以考慮。

3.1.2 疾病因素 根據患者入院后相關檢查結果,可排除PLT減少是由特發性血小板減少性紫癜等免疫因素引起,患者膽囊切除術后可能繼發膽道感染,同時合并的肺部感染,這些可能與其血小板減少有關。目前很多研究認為PLT結合PCT和CRP水平可用于判斷患者感染病情好轉與否。該患者血小板進行性減少的過程中,PCT、CRP、白細胞及中性粒細胞比等感染指標好轉,影像學胸片提示兩肺炎癥較前吸收,血培養陰性,體溫基本正常,同時患者凝血功能正常,可排除感染導致彌散性血管內凝血,臨床藥師認為感染導致該患者血小板減少的可能性不大［3］。

3.1.3 藥物因素 藥物導致的血小板降低是臨床住院患者不明原因血小板降低最常見的因素。本例患者因術后肺部感染加重及可能合并術后膽道感染,應用利奈唑胺、美羅培南、阿米卡星等抗感染治療后血小板出現進行性下降,PLT由用藥前的316×109/L降至為50×109/L。結合患者病情,感染好轉的同時血小板仍進行性下降,通過監測利奈唑胺血藥濃度,其藥物血藥濃度偏高,調整給藥劑量后維持利奈唑胺血藥濃度2～6 μg/ml,其血小板開始逐漸恢復正常［4］。

患者住院期間使用的藥物利奈唑胺、美羅培南、阿米卡星、艾司奧美拉唑鈉及氨溴索中,可能導致血小板降低主要是利奈唑胺和美羅培南,但患者整個治療過程中未停用美羅培南,且未進行劑量調整,通過監測利奈唑胺血藥濃度并通過調整其劑量后患者PLT逐漸恢復正常,因此,臨床藥師推斷該患者血小板減少由利奈唑胺的高血藥濃度引起的可能性更大［5］。

3.2 影響因素分析 目前國內外學者關于利奈唑胺致血小板減少癥的因素研究認為體內利奈唑胺的藥物暴露與血小板減少發生存在相關性,Tisuji等［6］研究表明隨著患者體內利奈唑胺體內AUC0-24的增加,PLT下降(r=0.593,P＜0.01)。Dong等［7］評估利奈唑胺體內暴露與PLT之間相關性研究結果表明,Cmin≥6.3 mg/L時血小板減少癥發生風險＞50%。因此,該患者血小板降低可能與利奈唑胺在體內的藥物濃度偏高有關。通過測定利奈唑胺的血藥濃度為9.05 μg/ml,進行劑量調整后患者血小板逐漸恢復正常,再次復查PLT為119×109/L,利奈唑胺血藥濃度為4.56 μg/ml。因此,可認為該患者血小板降低與利奈唑胺在體內血藥濃度偏高相關。

利奈唑胺作為新型惡唑烷酮類抗菌藥物,對于耐藥的革蘭陽性球菌具有很好的抗菌活性,但是在臨床應用過程中發現其血液系統相關毒性如血小板降低發生率高,大量的研究提示,利奈唑胺導致血小板減少的發生率為7.5%～64.7%,遠遠高于說明書描述的2.4%發生率,尤其在高齡及腎功能不全的患者中發生率明顯增高。這種藥物毒性與利奈唑胺血清清除率下降,導致血藥濃度增高有關。研究表明,利奈唑胺的安全有效血藥濃度范圍為2～7 μg/ml,當穩態谷血藥濃度＞7.5 μg/ml導致血小板降低的風險明顯增加［8］。Boak等［9］研究也表明,利奈唑胺的谷濃度為8.06 μg/ml時可抑制50%血小板前體細胞的合成。根據利奈唑胺的藥代動力學特征,影響其血藥濃度的因素主要是基礎血小板值、年齡、體重、腎小球濾過率及藥物使用療程等［10］。老年患者(年齡＞65歲)組織器官退化,機體代謝速度減慢,易產生藥物在體內的蓄積,導致血藥濃度升高［11］。B.Natsumoto等［12］研究表明,肥胖者體內利奈唑胺的非酶促氧化反應強于低體重患者,利奈唑胺更快從肥胖者體內清除,低體重患者體內藥物濃度較高,致血小板減少發生率高于肥胖的患者。Niwa等［13］的研究表明,當患者每日利奈唑胺的使用劑量≥22 mg/kg時發生血小板降低的風險將增加。結合病例患者74歲高齡,BMI 16.5 kg/m2屬低體重,均為導致其體內利奈唑胺濃度偏高發生血小板降低的危險因素。此外,利奈唑胺30%原型經腎排泄,其代謝物氨基乙氧基乙酸和羥乙基甘氨酸主要經尿液排泄。研究表明,Cr清除率＜30 ml/min,患者體內的藥物暴露量增加,發生血小板降低的風險更高［14］。Matsumoto等［15］對11例成年腎功能不全患者給予利奈唑胺治療,給藥過程中測定不同時間點利奈唑胺血漿藥物濃度,根據C-G公式計算Cr清除率,結果顯示,利奈唑胺清除率取決于Cr清除率并且血小板減少發生為濃度依賴性。該患者在8月28日～8月31日期間復查Cr 3次,Cr清除率波動于13.98～20.72 ml/min,其腎功能下降也是導致利奈唑胺血藥濃度偏高的因素之一。

對于高齡、低體重合并腎功能不全的患者,在應用利奈唑胺過程中存在很多影響藥物體內分布和代謝的多種因素,造成利奈唑胺代謝個體差異,引起藥物濃度的波動,而利奈唑胺導致血小板降低與其在體內的血藥濃度呈正相關,因此,在應用利奈唑胺的過程中臨床藥師應進行藥學監護,根據患者血小板基礎值、Cr清除率、療程、體重等因素通過調整日劑量降低利奈唑胺誘發血小板減少發生的風險。對于有條件的醫院應進行血藥濃度監測,根據血藥濃度進行個體化用藥,防止可能的利奈唑胺誘導血小板減少。

總之,作為臨床藥師,參與臨床查房及藥物治療過程中應注意考慮患者病理、生理狀況,藥物常見副作用、治療藥物監測結果,充分發揮自己的專業特長,提供用藥建議,從而提高患者藥物治療有效性和安全性,最終獲益于患者。