遲發性性腺功能減退癥的診治進展*

梁國慶 綜述 劉曉強 審校

天津醫科大學總醫院泌尿外科（天津 300052）

隨著人類壽命的逐漸延長，社會老齡化程度日益加重，各種與衰老相關的疾病逐漸引起重視，其中遲發性性腺功能減退健康問題直接影響著中老年的生活質量，已成為近年的研究熱點。本文將對遲發性性腺功能減退的發病機制、診斷、治療進行綜述。

一、LOH定義及由來

上世紀40年代，德國學者Werner[1]發現中老年男性容易出現類似于女性圍絕經期的癥狀，如：潮熱、陣汗、性功能減退和易怒煩躁等，首次提出了男性更年期綜合征(male climacteric)這個名稱。此后的半個世紀，人們對男性更年期這個定義始終存在著爭論，原因是中老年男性體內的睪酮（testosterone,T）水平并沒有完全類似女性雌激素那樣出現驟然的下降，而是伴隨著增齡出現逐漸的緩慢下降過程[2]，即便是70-80歲的高齡男性，其體內可能仍然存在一定正常量的睪酮。因此，陸續出現其他命名，如：絕雄（andropause）、部分雄激素缺乏綜合征 (partial androgen deficiency in the aging male,PADAM)和中老年男性雄激素缺乏癥(androgen deficiency in the aging male,ADAM)，直至2002年國際老年男子研究學會 (international society for the study of the aging male,ISSAM)將其改名為遲發性性腺功能減退癥[3](1ate-onset hypogonadism,LOH)。目前，學界普遍認為此提法更科學而廣泛接受，其特征為具有明顯的臨床癥狀和血清睪酮水平低下。此種狀態將嚴重影響患者本人的生活質量，并給多器官、系統的功能造成不良影響。臨床癥狀主要包括原發癥狀及血清睪酮缺乏引發的一系列其他癥狀和體征[4]。原發癥狀主要為三方面：(1)性欲減退、性活動頻率降低、晨勃減少、對性活動失去愉悅感；(2)精神心理改變，如：情緒化、易怒、抑郁或對平時喜愛的事物失去興趣；(3)易疲勞乏力、缺乏活力。睪酮低下引發的癥狀和體征包括：(1)肌肉萎縮、肌肉容量減少和力量減退、體內脂肪量增加、體重指數增高、男性乳房發育；(2)骨質疏松及骨密度減低、骨關節疼痛；(3)記憶力差、注意力減退、潮熱易出汗；(4)睡眠紊亂、失眠次數增多、工作表現變差；(4)睪丸萎縮、睪丸質地變軟、精液量減少。

LOH是男性衰老過程中的一種相對常見疾病，由于所納入調查研究人群不同以及統計方法的差異，各文獻報道的LOH患病率存在較大差異。2016年針對我國經濟發達地區流行病學調查發現[5]，社區中老年男性人群出現LOH病征及血清睪酮水平低下的患病率達9.1%。老年男性血清睪酮水平受周圍環境及飲食習慣等因素的影響，個體間差異較大，城市社區男性LOH患病率較農村地區顯著增高，城市社區人群的平均血清睪酮水平較農村男性降低[6]。歐洲多項調查研究發現40歲以上男性LOH的患病率達2～15%[7-12]，且與肥胖、代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)及2型糖尿病等疾病并存。

二、LOH的發病機制

LOH具體發病機制尚未完全清晰，但核心機制是睪酮水平低下[13]。老年男性體內的睪酮水平低下包括睪酮分泌能力下降和生物學活性低下，導致LOH的產生。

（一）睪酮分泌能力下降

男性血清睪酮達最高水平的年齡在25～30歲左右，而后每年以1-1.4%的速率降低[13]。由于男性年齡增大導致睪丸間質細胞(Ledig cells,LCs)數量減低和功能下降，是睪酮分泌量不足的核心發病原因[14]。中老年男性下丘腦 -垂體-性腺軸 （hypothalamic pituitary gonadal axis,HPG）的功能伴隨增齡出現一系列變化：（1）下丘腦分泌儲存功能受損導致促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)的分泌量減少、節律紊亂[15]。男性30歲以后逐漸出現LCs數量減少，80歲以上男性睪丸體積較年輕時降低15%[16]，睪丸質地變軟，睪丸上皮細胞明顯退化和結締組織比例顯著提高，細胞內滑面內質網和線粒體出現空泡化，導致睪丸纖維化和血流不足，造成LCs合成及分泌睪酮功能降低，睪酮水平伴隨著增齡逐漸出現下降[17]。研究發現肥胖的LOH患者睪酮水平明顯下降，可能是由于影響垂體分泌的黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平降低，直接損傷其睪丸功能[18]。睪丸LCs對LH的刺激反應性也同樣出現下降，導致LH脈沖振幅減小，釋放不規律，出現LH分泌功能障礙，睪酮分泌的晝夜節律減退甚至消失，從而導致血清睪酮水平下降[19]。（2）垂體前葉產生的LH與LCs表面LH受體 （luteinizing hormone receptor,LHR）相結合的反應性下降。LHR是一類糖蛋白激素受體，屬于G蛋白耦聯受體超家族。LHR與G蛋白耦聯，激活cAMP/PKA信號通路，磷酸化某些下游甾體生成蛋白。男性伴隨著增齡，HPG軸對LH的反饋抑制敏感性降低，對GnRH應答能力下降[19]。（3）睪酮的合成是一系列酶促反應過程，主要包括類固醇激素合成急性調節蛋白 （steroidogenic acute regulatory protein,StAR）、膽固醇側鏈裂解酶 （P450 side-chain cleavage enzyme,P450scc）和羥基固醇脫氫酶（3β-hydroxyl steroid dehydrogenase,3β-HSD）。StAR主要參與類固醇合成的早期調節，是類固醇激素合成的真正限速步驟[20]。游離的膽固醇由StAR調節從線粒體外膜轉運到內膜，經過一系列酶促反應后最終轉化為睪酮[21]。P450scc是生物體內參與甾醇類激素、膽固醇、脂肪酸合成及降解的關鍵酶，對生殖器官生長發育和性腺激素的各種合成都具有重要作用。3β-HSD是依賴NAD(P)H/NAD(P)+的氧化還原酶，參與體內性激素的代謝，維持各種激素的相對平衡[22]。睪丸LCs在老化過程中，StAR、P450scc、3β-HSD等酶的活性與表達能力均明顯下降，導致睪酮合成能力下降。（4）中老年男性血漿中的性激素結合球蛋白 (sex hormone-binding globulin,SHBG)水平伴隨著年齡增加以每年約1.2%速率上升，睪酮水平逐漸下降,游離睪酮(free testosterone,FT)和生物活性睪酮 (bioavailable testosterone,Bio-T)則下降更加明顯[23,24]。

（二）雄激素受體異常

雄激素受體(androgen receptor,AR)廣泛的存在于人體眾多組織及器官中，作為雄激素依賴的轉錄調節因子，AR只有與雄激素結合，激活相關基因后才能發揮出雄激素的生理效應[25]。AR與雄激素結合后核轉位進入細胞核內，識別并結合靶基因上游的雄激素反應作用元件(androgen response element,ARE)，啟動靶基因轉錄，從而產生生物學效應[25]。研究發現AR基因轉錄活性的細微調節由多聚谷氨酸可變長度所決定，并由其外顯子1區氨基端轉錄調節區三核苷酸(copy number variation,CAG)重復序列編碼，與AR轉錄活性和表達有關[26]。衰老可造成AR水平下調，敏感性降低。國內研究發現LOH患者與健康人群相比，AR基因CAG重復序列長度存在著多態性[26]。重復序列越長，AR轉錄活性則降低，雄激素的敏感性也越低，因此推測CAG的重復長度可能是LOH的遺傳因素之一。國外研究亦證實[27,28]AR基因CAG重復序列與LOH臨床癥狀嚴重程度及患病率有相關性，認為尤其相對于睪酮水平接近正常的LOH患者，檢測其CAG序列多態性是有必要的。

（三）單核苷酸多態性與LOH遺傳易感性

研究發現[29]單核苷酸多態性 （Single nucleotide polymorphism,SNP）與雄激素的變化有關。歐洲學者采取基因組關聯方法檢測發現[29]，位于17p13位點上的rs727428、rs179941及rs72829446三個遺傳標記與雄激素的表達存在顯著相關關系。我國學者研究發現[30]SNP位點rs5935505的雄激素基因型出現LOH發病風險更高，年齡、SHBG水平、吸煙及酒精的攝入使rs5935505雄激素基因型人群發生LOH風險增高。此項研究將為LOH疾病的治療提供潛在靶點和新的診療思路。

（四）腸道內毒素與LOH的相關性

有學者提出腸道內毒素導致LOH的理論[31]，即內毒素直接抑制LCs類固醇生成，導致睪丸LCs生成的睪酮量減少。腹型肥胖和高脂飲食將會導致腸道細菌出現移位，通透性發生變化，以致細菌的內毒素穿過腸腔，出現代謝性內毒素血癥，誘發全身各種炎癥反應，直接或間接的抑制LCs合成。

三、LOH的診斷

目前對于LOH的診斷仍無統一標準，主要依據[32-34]包括與睪酮缺乏相一致的臨床癥狀和血清生化檢測睪酮水平低下，同時結合睪酮補充治療(testosterone supplement therapy,TST)判斷是否有效作為輔助診斷。最常用的癥狀問卷有：德國學者Heinenmann等[35]制訂的老年男子癥狀AMS問卷 (aging male symptoms scale,AMS)，美國Morley等[36]推薦的老年男子雄激素缺乏(androgen deficiency in aging male,ADAM)調查表。AMS問卷及ADAM量表的敏感性較高，分別為83%和97%，而特異性卻普遍較低，分別為39%和30%，被認為不適合單獨作為判斷是否存在LOH的標準[37]。因此，LOH臨床識別及癥狀的評估依據原發癥狀及睪酮缺乏引發的癥狀及體征評判。3個原發癥狀為識別LOH的最強預測因子[38]：性欲減退和性功能障礙；情緒改變、易怒或抑郁；易疲勞和缺乏活力。睪酮缺乏引發的癥狀及體征包括[38]：肌肉力量減退、肌肉量減少，體脂增加、體重指數增高，注意力減退、記憶力差，骨質疏松、骨密度低下，睡眠紊亂、失眠增多、睪丸體積減小及質地變軟等，須排除其他疾病如：糖尿病、貧血、甲狀腺功能亢進或減低等。

單純依據臨床癥狀對LOH難以作出準確診斷，因為大部分患者的癥狀不具有特異性。老齡化伴隨的相關疾病同樣可出現類似于睪酮缺乏的臨床癥狀，肥胖和慢性病將會明顯抑制體內睪酮的產生。研究發現[39,40]男性體重指數（body mass index,BMI）超標或嚴重腹型肥胖會明顯降低血清睪酮，BMI超過30 kg/m2的睪酮水平較正常人平均下降5 nmol/L。因此，實驗室進行血清睪酮檢測對準確診斷LOH是密不可分的。當存在相應臨床癥狀則提示患者存在睪酮缺乏的可能，進一步實驗室檢測明確睪酮水平低下，方可診斷為LOH[41]。

由于正常人的睪酮分泌具有時間節律性，尤其是年輕男性的節律性更趨明顯，老年男性則變得相對遲鈍甚至消失。研究證實[42,43]年輕男性的血清睪酮分泌最高峰在上午3:00-11:00，而游離睪酮及生物活性睪酮的峰值出現在上午8:00-10:00。睪酮水平在同一個體內亦存在著變異性，每天的檢測值都具有波動性，并且在進食后及接受混合餐飲食均可使睪酮水平出現下降[44,45]。因此，診斷LOH時建議應將血清睪酮的檢測時間安排在上午7:00-11:00，并且進行非同日兩次空腹采集靜脈血[46]。血清SHBG水平受年齡增長、脂代謝紊亂、腹型肥胖及肝功能異常等因素影響[34]，總睪酮與增齡及LOH臨床癥狀相關關系不明顯，而游離睪酮水平與增齡呈負相關，較總睪酮變化更敏感。因此，總睪酮對于診斷LOH存在一定的局限性，僅以總睪酮診斷LOH容易造成漏診[13,47]。游離睪酮是真正能反映人體內具有生物學意義的睪酮[33,46]，與LOH癥狀關系更緊密，尤其對于SHBG過高或過低及過度肥胖男性，游離睪酮更精確篩查LOH[47,48]。目前檢測游離睪酮的金標準是平衡透析法，但由于這種檢測方法較復雜且成本高，臨床難以全面推廣。常用根據已知總睪酮、SHBG和血清白蛋白濃度計算游離睪酮[1]，計算公式見網址:http://www.issam.ch/freetesto.htm。

LOH的主要病理生理改變是生物活性睪酮水平的下降，進而導致性功能障礙、性欲低下、體能減退、肥胖、抑郁等臨床癥狀[38]，TST治療則是通過補充外源性睪酮恢復機體的正常生理濃度睪酮，改善睪酮缺乏引起的相關癥狀[49]。國際上關于LOH的指南中提出[34,38]：睪酮水平低于8nmol/L則進行TST治療將使患者獲益；睪酮水平在8-12 nmol/L，則建議再次檢測總睪酮及SHBG，計算或者直接測定游離睪酮；如果游離睪酮＜225 pmol/L，則進行TST治療。但當LOH診斷存在可疑或臨床癥狀與睪酮缺乏的相關性難以確定時，試驗性睪酮治療（testing testosterone therapy,TTT）則是一種恰當的選擇[50]。如果臨床癥狀得到明顯改善，則達到明確診斷和改善患者生活質量的雙重目的。TST治療存在多器官或系統效應，LOH臨床癥狀也具有多樣性，TTT的時間也各不相同。Saad等[51]研究發現，性欲在3～6周改善，生活質量表現在3～4周內改善，性交滿意度在6周后改善，IIEF量表的勃起功能評分在3月后改善，最大療效需要3～6月；肌力和肌肉容量在12～20周起效，脂質代謝在3月改善；1周后空腹血糖及胰島素水平降低，血糖控制在3～12月時最明顯；紅細胞生成作用在3月時出現，9～12月達到峰值。國際上對于LOH指南中提出[34,38]：性欲及性功能在3～6月改善，如果沒有改善則應停止TTT治療，尋求其他原因，如：繼發性性腺減退癥包括高泌乳素血癥、血色素沉著病、濫用大麻或阿片類藥物等。因此，對于TTT治療時間需要采用3個月的治療，可以滿足判斷藥物療效及改善臨床癥狀的基本需求。

四、LOH的治療與監測

（一）非藥物治療

LOH與代謝綜合征、腹型肥胖及2型糖尿病等多種疾病共患共存[37]。BMI與血清睪酮水平呈負相關，可通過改變不良生活方式和健康飲食結構，少食油膩及高脂食物，減輕體重，改變BMI至正常范圍，增加肌肉含量和肌力，能夠改善肥胖患者的血清睪酮水平和性功能[52]。保持適度規律的體育運動，額外的醫療干預如：負重運動，積極治療相關伴隨疾病及合并癥，能有效減少糖尿病、骨質疏松及心血管疾病的風險，減輕或消除LOH各種臨床癥狀和改善骨密度[52-54]。避免濫用各種激素類藥物[55,56]如：阿片類、抗雄激素藥物及糖皮質激素等。

（二）外源性睪酮補充治療

外源性補充睪酮目的是維持血漿睪酮正常生理濃度，減少睪酮缺乏誘發的性功能障礙等一系列臨床癥狀[32,57]。常用雄激素制劑包括有口服、肌注、經皮和皮下埋植等多種方式。目前常用的口服制劑為十一酸睪酮[58]，由于其具有較長的脂肪酸，可通過淋巴液脂類傳輸到達體循環，有效避免肝毒性和肝臟的首過代謝。因口服睪酮制劑的吸收與食物脂肪含量高度相關，以致出現個體內及個體之間藥物代謝動力學的差異較大[47,58]，因此建議患者在餐中伴食物一起服用。推薦劑量為每次80 mg，每天兩次，可以滿足LOH患者的生理需要量。由于口服睪酮制劑攜帶及給藥較為方便，尤其適用老年LOH患者的睪酮補充治療[59]。常用肌注睪酮制劑為十一酸睪酮注射液，注射間隔時間為每4周注射一次，對于肌肉含量及骨量減少的老年患者更加有效[60]。但是，由于長效肌注睪酮制劑不能模擬睪酮分泌的晝夜節律性，對下丘腦-垂體存在長期明顯的負反饋抑制，導致睪丸萎縮和抑制精子生成的不良反應[61]。經皮睪酮制劑由于模擬人體睪酮分泌的生理節律變化，是藥物代謝動力學最為理想的睪酮補充治療劑型，被推薦為LOH患者治療的首選[62]。經皮睪酮制劑有兩種規格，睪酮凝膠及睪酮貼片。由于睪酮凝膠通過涂抹皮膚而吸收，使用方便，停藥后又不會造成不良反應，是美國最流行的睪酮補充治療制劑[63]。睪酮貼片可分為陰囊非透皮貼片和透皮貼片兩種類型。皮下埋植睪酮制劑[59]通過埋植于皮下（常為腹部或臀部皮下），能夠緩慢且持久釋放出穩定劑量的睪酮，但由于3～6月需要重復手術植入一次，因此難以被患者接受。

（三）內源性睪酮補充的促性腺激素治療

外源性睪酮補充治療通過負反饋抑制下丘腦-垂體-睪丸軸，減低了內源性的卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone,FSH）及LH的生成，降低了人體內源性睪酮水平，抑制精子生成，導致生育能力受損，造成少精甚至無精[64,65]。因此，對于有生育需求的LOH男性，不宜使用外源性睪酮治療，多種替代治療藥物如：人絨毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotrophin,HCG)、選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulators,SERMs)、芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor,AI）等[66,67]均可促進精子生成并且能提高血清內源性睪酮。不良反應[66]為罕見的皮疹，大劑量的HCG治療可出現患者水腫、體液潴留、乳房女性化及性早熟等。

（四）中醫中藥治療

傳統的中醫中藥可用于部分LOH患者的治療，并取得了一定的療效，主要適用于LOH輕癥患者[68]。國外研究發現[69]中藥瑪卡提取物能顯著增加動物LCs的細胞質面積，刺激LCs的增長，提高血清睪酮水平。大蒜素[70]能有效提高2型糖尿病大鼠的細胞抗氧化酶活性，改善機體清除氧自由基能力，增加雙側睪丸的重量和睪酮分泌指數（testosterone secretion index,TSI），對睪丸組織有保護作用，能提高血清睪酮水平。中藥石斛葉提取物[71]能顯著提高老年LOH模型大鼠HPG神經激素含量，降低SHBG水平，增高了血清睪酮含量，部分緩解LOH癥狀。

（五）其他治療方式

近年來出現干細胞移植和LCs移植療法是研究的熱點。多種干細胞[72]均可被誘導分化成為具有分泌雄激素功能的間質樣細胞，其細胞功能受到下丘腦、垂體的調控，能夠精確分泌達到維持生理功能的激素需要量。目前，干細胞誘導分化技術的嘗試取得初步成功，但獲得具有分泌雄激素的間質樣細胞在功能上與LCs細胞尚存在著較大差距。雖然技術上尚不夠成熟，卻被認為是未來較有前途的治療方向。

（六）治療中的監測

睪酮補充治療可以減輕或消除LOH的臨床癥狀和體征，但對心血管、前列腺及血液系統可能帶來潛在危害[38,41]。通過規律的密切監測隨訪，動態觀察血清睪酮水平及病情變化，最大程度避免睪酮補充治療帶來的副作用。在接受睪酮補充治療前都須接受直腸指檢評估前列腺狀況及檢測PSA水平，開始治療后的3、6、12個月分別進行隨訪，而后每年一次隨訪。對于無心血管疾病的患者，在睪酮補充治療前后均不需要隨訪。進行睪酮補充治療開始時檢測血清紅細胞壓積，治療開始后3、6、12個月復查一次，而后每年隨訪一次。一旦紅細胞壓積超過54%，應立即停止治療，直到回歸到正常范圍再考慮減量繼續睪酮補充[39]。口服十一酸睪酮對肝功能存在潛在影響，因此需要對肝功能進行隨訪檢測。

五、結語

中老年男性LOH的發病機制、臨床診斷和治療等方面仍存在較多的疑問和挑戰。LOH是一種由于增齡并伴隨相關等多種因素共同作用、相互影響的疾病。治療上需重視健康的生活方式和飲食結構，堅持體育鍛煉，藥物治療主要以睪酮補充為主，治療過程中應定期評估患者的臨床癥狀改善情況及潛在危害，以便對治療結果進行精確把握。近年來涌現出多種新的治療方法，將為該疾病的診治提供新的診治思路。