山茱萸化學成分及藥理作用研究新進展

周迎春，張廉潔，張燕麗*

(1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱 150001)

山茱萸(CornusofficinalisSieb.et Zucc.)又名山萸肉、蜀棗、石棗、肉棗、萸肉、棗皮、藥棗等，系山茱萸科山茱萸屬植物，多年生小喬木或灌木，傳統以除去果核的干燥成熟果肉入藥，主要產地分布在甘肅、河南、湖南、山西和陜西等省。山茱萸首載于《神農本草經》，稱“山茱萸味酸平，主心下邪氣、逐寒濕痹，去三蟲，久服輕身”。山茱萸[1]是我國傳統的名貴滋補中藥材，味酸、澀，性微溫，歸肝、腎經，具有補益肝腎、澀精固脫的功效，主要用于用于治療眩暈耳鳴、腰膝酸痛、陽痿遺精、內熱消渴等。

山茱萸的臨床應用非常廣泛，古籍中也早有記載。漢代張仲景《金匱要略》記載八味腎氣丸(干地黃、薯蕷、山茱萸、茯苓、澤瀉、牡丹皮、桂枝、附子)，功能溫補腎氣，治療腎氣不足，腰酸腳軟，肢體畏寒，少腹拘急，小便頻數。明代張景岳《景岳全書·新方大略》記載左歸丸(熟地黃、山藥、枸杞、山茱萸、川牛膝、鹿角膠、龜板膠、菟絲子),功能滋腎補陰,治療頭暈目眩、腰酸腿軟、遺精滑泄等腎陰不足、精髓虧虛。北宋錢乙《小兒藥證直訣》記載的六味地黃丸(八味丸除去桂、附二味，其中山茱萸配伍熟地黃,煉蜜為丸，如梧桐子大，每服三丸),功能滋補肝腎、填精益髓,治療腎陰虛引起的腰膝酸軟、頭暈目眩、口燥咽干等。

山茱萸含有多種有效成分，具有多種藥理作用,在臨床中應用廣泛。筆者針對山茱萸的化學成分和藥理作用進行了綜述，發現山茱萸的主要藥效成分含有環烯醚萜及其苷、三萜、黃酮、鞣質、有機酸、多糖等，目前針對山茱萸化學成分的研究主要集中在環烯醚萜及其苷、三萜及多糖類。山茱萸可以作用在機體的多個方面，但主要集中在免疫系統、循環系統、神經系統及泌尿系統，具有抗腫瘤、保護心肌、降血糖、調節骨代謝、保護神經元、抗氧化、保護肝臟、調控視黃醇、抗衰老、抗炎等多種藥理作用。筆者針對山茱萸的化學成分和藥理作用進行了綜述，為山茱萸的進一步研究提供資料。

1 化學成分

山茱萸的化學成分主要含有環烯醚萜及其苷、三萜、黃酮、鞣質、有機酸、多糖等，其中環烯醚萜不僅是山茱萸中的特征性成分，還是山茱萸中含量最高的成分。山茱萸中的環烯醚萜類成分包括馬錢苷(Loganin)、7-去氫馬錢苷(7-dehydrologanin)、7-O-丁基莫諾苷(7-O-butylmorroniside)、10-羥基戟葉馬鞭草苷(10-hydroxyhastatoside)、β-二氫山茱萸苷(β-dihydrocornin)、山茱萸新苷(Cornuside)。山茱萸果肉所含鞣質類主要包括水楊梅素D，異訶子素，新嗩吶草素Ⅱ，新嗩吶草素等11種鞣質，包括4種沒食子酸鞣質和7種鞣花鞣質，山茱萸果實中熊果酸含量為0.24%～0.32%，山茱萸飲片中熊果酸含量0.160 7%～0.249 2%。山茱萸果實中可以分離出非淀粉類中性糖和酸性多糖等。

冀麟麟等[2]采用多種色譜技術和波譜學方法，對山茱萸乙醇提取物大孔吸附樹脂20%乙醇洗脫部位中抗氧化活性組分進行研究，從山茱萸乙醇提取活性部位共分離鑒定了5個化合物，分別為7-β-O-乙基莫諾苷(1)、7-α-O-乙基莫諾苷(2)、3-O-咖啡酰奎寧酸甲酯(3)、(7R,9R,10R)-3,9-di-hidroxicalameneno(4)和吐葉醇(5)；化合物1和2為莫諾苷的同類型化合物，化合物3、4和5為首次從山茱萸屬種中分離鑒定得到。

南美娟等[3]研究發現,山茱萸果核中含有油脂、鞣質及氨基酸等。其中山茱萸果核中油脂含量高達7%～8%，所含成分主要是為棕櫚酸、硬脂酸、月桂酸、油酸、亞油酸和亞麻酸，亞油酸含量可以達70%以上。另外，山茱萸果核中存在一種混合型鞣質，并且以可水解型鞣質為主。采用絡合量法和高錳酸鉀法檢測,發現山茱萸果核水提取液、山茱萸果核乙醇提取液、丙酮/水提液中鞣質含量均較高，可達20%，另外研究發現不同產地山茱萸果核中鞣質的含量無顯著性差異。除此之外，山茱萸果核中還含有氨基酸類、苷類、環烯醚萜類、揮發油、黃酮、內酯及維生素等。

任亞碩等[4]采用柱色譜和重結晶等方法分離純化山茱萸的化學成分，利用理化性質、薄層檢識、現代波譜分析技術鑒定單體化合物結構。結果從山茱萸果肉中分離純化，并經過鑒定得到6種單體化合物，分別鑒定為槲皮素(Quercetin，1)、咖啡酸(Caffeic acid，2)、沒食子酸(Gallic acid，3)、沒食子酸乙酯(Ethyl gallate，4)、齊墩果酸(Oleanoic acid，5)、β-谷甾醇(β-Sitosterol，6)。

張茜等[5]為尋求科學合理的山茱萸多糖的提取工藝，選擇正交試驗設計分離方法。考察因素設定為加水量、提取時間、溫度及醇沉濃度，提取率為考察指標，由此優化出最優提取工藝。優選得到的最佳優提取工藝是設定在90 ℃，10倍加水量,每次1.5 h，提取3次，脫蛋白加乙醇，次日取沉淀干燥即可。

鮑潔等[6]采用恒溫水浴法，研究在不同溫度、炮制時間、輔料使用量條件下醋制、酒制、鹽制、蜜制、蒸制對山茱萸多糖含量的影響，結果發現山茱萸中多糖含量在酒制和蒸制條件下能提取到最佳含量。

雷小小等[7]為優化提取工藝，采用正交試驗模式，設定選擇料液比、乙醇濃度和提取溫度為考察因素，設定總苷含量為考察指標。發現山茱萸總環烯醚萜最穩定可行的提取工藝是95 ℃，1∶25料液比，10%乙醇。純化工藝為10%乙醇洗脫10 BV。

趙艷艷等[8]為優化提取工藝，采用正交試驗模式，設定提取溶劑、溶劑濃度、料液比及時間為考察因素，設定以環烯醚萜苷類化合物的提取率考察指標。發現100 min，1∶15料液比，以甲醇為溶劑，設定80%的提取劑濃度，提取率最優。

2 藥理作用

2.1 抗腫瘤

王之珺等[9]使用MTT法檢測宮頸癌Hela細胞增殖抑制情況、用免疫組化法檢測腫瘤細胞Bcl-2表達情況，旨在研究山茱萸多糖對人宮頸癌Hela細胞增殖、凋亡情況及相關基因表達的影響。形態學觀察發現，山茱萸多糖高、中、低劑量組腫瘤細胞的胞膜出現皺縮，體積縮小，數量減少，且存在劑量依賴性。給藥24 h、48 h、72 h后分別測定Hela細胞增殖抑制率，實驗顯示，隨藥物濃度升高腫瘤細胞增殖抑制率也出現增大態勢。各劑量組分別與對照組比較，宮頸癌Hela細胞的Bcl-2基因表達免疫組化評分降低，差異有統計學意義(均P<0.01)。總之，山茱萸多糖可誘導人宮頸癌HeLa細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖，其作用機制可能是與降低腫瘤細胞的Bcl-2基因表達有關。

李媛等[10]通過分析低、中、高濃度山茱萸多糖對癌細胞HepG2細胞調控的干預，研究山茱萸多糖對Klotho表達和PI3K/AKT通路在肝癌HepG2細胞增殖、凋亡中的影響。結果，與對照組比較，各濃度的山茱萸多糖組HepG2細胞克隆形成數明顯降低(P<0.05)，細胞凋亡率明顯增加(P<0.05)，山茱萸多糖組HepG2細胞中Bax、cleaved-caspase-3、Klotho蛋白表達明顯增加(P<0.05)，Ki67、Bcl-2、p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt蛋白表達顯著降低(P<0.05)，均表現為劑量依賴性。綜上所述，山茱萸多糖可能通過上調Klotho表達，抑制PI3K/Akt信號通路活化，抑制人肝癌細胞株HepG2細胞增殖，促進HepG2凋亡，發揮抗腫瘤作用。

賈羲等[11]通過C57BL小鼠Lewis肺癌細胞體外和體內實驗，探討山茱萸提取物的抗腫瘤作用及機制。研究發現，山茱萸提取物高濃度組對腫瘤細胞的增殖表現出抑制作用(P<0.05)，山茱萸提取物對腫瘤細胞處理48 h后，細胞發生G0/G1期阻滯(P<0.05，P<0.01)，山茱萸提取物高濃度組Bcl-2表達明顯下降，Bax及p53表達明顯上升(P<0.05，P<0.01)。山茱萸提取物高濃度組鼠體內瘤重量、肺轉移病灶數均明顯下降，抑瘤率上升，血清中癌胚抗原含量顯著下降(P<0.05)。由此可見，山茱萸提取物在體內外對Lewis肺癌細胞均有明顯抑制作用，其作用機制與其對腫瘤細胞的增殖抑制作用和干擾細胞周期分布有關。

2.2 保護心肌

張曉京等[12]通過結扎大鼠左冠狀動脈再灌方法，建立心肌缺血再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)損傷模型，探討山茱萸多糖(polysaccharide from Fructus Corni，PFC)對I/R損傷的保護作用及作用機制。結果，與缺血再灌注組比較，PFC中、高劑量組LVSP和±dp/dtmax顯著上升(P<0.01)，LVEDP值明顯下降(P<0.01)；與偽手術組比較，缺血再灌注SOD、GSH-Px含量都明顯下降(P<0.01)，MDA和CK水平明顯上升(P<0.01)，與缺血再灌注組比較，PFC低、中劑量組SOD、GSH-Px含量上升，MDA水平下降(P<0.01)，PFC低劑量組與缺血再灌注組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，CK含量在各給藥組均明顯下降(P<0.01)，PFC中、高劑量組SERCA2a ATPase mRNA的表達較缺血再灌注組增多(P<0.01)。所以，山茱萸多糖有保心肌缺血再灌注組損傷的作用，其機制與減輕氧化應激刺激，減輕細胞內鈣超載有關。

封曉鵬等[13]給予高脂飲料喂養聯合腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)制作小鼠2型糖尿病型，探討山茱萸有效成分莫諾苷和馬錢苷對小鼠心肌的干預作用。結果，莫諾苷高劑量組與馬錢苷高劑量組心肌病變較模型組明顯減輕，細胞排列整齊。與模型組比較，莫諾苷高劑量組和馬錢苷高劑量組，血糖、心體比明顯下降，血清超氧化物歧化酶(SOD)和一氧化氮合酶(NOS)含量明顯增加。綜上，莫諾苷和馬錢苷對糖尿病小鼠心肌有一定的保護作用，可能通過降血糖來保護心肌。

2.3 降血糖

韓立柱等[14]應用網絡藥理學方法,在中藥系統藥理學數據庫中,篩選出山茱萸和杜仲配伍的活性成分及相關靶點,再使用數據庫DisGeNET、DrugBank等篩選得到糖尿病潛在靶點,以此途徑探討山茱萸-杜仲治療糖尿病的作用機制。篩選結果顯示,山茱萸-杜仲有效成分30個，可調控PTGS2、DPP4、ADRB2、PPARG等相關靶點通過IL-17信號通路、鈣信號通路、脂肪細胞脂解,有效成分槲皮素、山奈酚、β-谷甾醇等參與氮化合物代謝過程、血液循環、脂肪細胞分化和血壓調節等過程。研究說明,山茱萸和杜仲配伍的有效成分治具有誘導低密度脂蛋白的氧化、影響糖分的攝取、降脂降糖、預防心血管疾病等功能。

范思思等[15]應用大鼠尾靜脈注射鏈脲佐菌素法復制胰島素缺乏糖尿病模型,選擇參芪降糖顆粒為陽性對照藥,山茱萸總萜(TCF)分為高、中、低3個劑量組灌胃給藥,探討山茱萸總萜的降血糖作用途徑。山茱萸總萜高劑量組1 h內血糖水平和血清胰島素水平顯著降低(P<0.05)，HbA1c和GSP水平也顯著降低(P<0.05),山茱萸總萜對ICR小鼠的淀粉糖耐量和葡萄糖耐量顯著改善(P<0.05)。綜上可見,山茱萸總萜能促進葡萄糖在機體內的利用,并抑制葡萄糖體內吸收等作用，這一路徑主要通過非胰島素依賴途徑發揮降糖作用,但尚不能證明山茱萸總萜具有α-葡萄糖苷酶抑制及胰島素增敏作用。

徐志猛等[16]按25、50、100 mg/kg不同劑量給予db/db糖尿病小鼠每日灌胃山茱萸總萜，陽性藥使用脈康顆粒，研究山茱萸總萜對2型糖尿病的降血糖作用。給藥3周后，山茱萸總萜各劑量組db/db小鼠體質量明顯減輕(P<0.05，P<0.01)。給藥4周后，與模型組比較，山茱萸總萜各劑量組血糖均顯著降低(P<0.05)，其中高劑量組血糖與糖脈康組相近或更低。給藥10周后發現，山茱萸總萜各劑量組TC、TG含量明顯下降(P<0.05)，血清糖化蛋白水平顯著下降(P<0.05)，葡萄糖耐量和灌胃淀粉糖耐量也有明顯改善(P<0.05)。綜上可見，山茱萸總萜可以改善血脂代謝紊亂，對高血糖具有持續的控制效果，對機體的糖、脂等代謝過程起到調節作用，在一定程度上具有治療糖尿病作用。

2.4 調節骨代謝

黃佳純等[17]研究山茱萸的有效成分——山茱萸新苷Ⅰ對大鼠原代成骨細胞的增殖分化和有關應激通路的影響。結果顯示，成骨細胞在不同濃度山茱萸新苷Ⅰ干預下會表現出在出現不同程度的增殖。與對照組比較，在山茱萸新苷Ⅰ干預下，成骨細胞Wnt2、BMP2、β-catenin、OPG、NOX4的mRNA含量明顯上升(P<0.01)，而PERK含量顯著降低(P<0.01)。山茱萸新苷Ⅰ組成骨細胞的Wnt2、β-catenin、PDI蛋白表達水平明顯上升(P<0.01)，CHOP表達水平有輕微上升，但無統計學意義(P>0.05)，而BIP的蛋白含量顯著下降(P<0.01)。總之，在促進成骨細胞的增殖分化的作用上，山茱萸新苷Ⅰ在濃度為1 mmol/mL時優于其他組別，能明顯增加成骨細胞Wnt2、BMP2、β-catenin、OPG和NOX4的mRNA含量表達水平，使PERK的mRNA含量下降，增加Wnt2、β-catenin、PDI的蛋白表達量，降低BI的表達量。說明山茱萸新苷Ⅰ可正向調節成骨細胞內的增殖分化，在Wnt/β-catenin信號通路上起促進作用。

李紹爍等[18]采用大鼠雙側卵巢切除法建立骨質疏松模型,各組分別給予山茱萸總苷低劑量、中劑量及高劑量灌胃,基于TRPV6、TRPV5通路,研究中藥山茱萸防治骨質疏松癥的作用機制。研究結果表明,與骨質疏松模型組比較,山茱萸各劑量組大鼠骨密度均明顯增加(P<0.05)；TRPV6、TRPV5在各組大鼠骨組織均可見表達,與正常對照組及模型組比較，尤以中劑量組表達增加最顯著,其他劑量山茱萸總苷干預組TRPV6、TRPV5表達均增加，但TRPV6/TRPV5倍比關系在高劑量組表現為最高，成骨效果最佳。說明山茱萸總苷對防治大鼠骨質疏松癥有明確療效,主要通過調控骨組織中TRPV6、TRPV5通道蛋白表達情況，優化TRPV6/TRPV5倍比關系,改變成骨細胞、破骨細胞的增殖分化行為，使機體骨重建中成骨功能高于破骨功能，最終達到提高骨密度，防治骨質疏松作用。

2.5 保護神經元

李雅莉等[19]采用灌胃方式，給予APP/PS1/Tau三轉基因(3×Tg)模型小鼠100或200 mg/(kg·d)CIG，時間從16月齡～18月齡，研究山茱萸環烯醚萜苷對小鼠腦內神經元的保護作用。結果顯示，與對照組相比較，模型組小鼠(18月齡)Aβ淀粉樣斑塊沉積顯著增加，使用CIG100或200 mg/(kg·d)灌胃均可以一定程度減少腦內斑塊負荷；模型組小鼠Tau蛋白Thr212位點的磷酸化水平無顯著性升高，而在Thr217位點的磷酸化水平明顯升高，表明使用CIG的治療組能顯著拮抗Tau蛋白在Thr217位點的過度磷酸化。模型組小鼠的海馬BDNF蛋白和mRNA含量均減少，CIG能夠顯著升高BDNF蛋白和mRNA的水平;模型組小鼠的海馬內尼氏小體數量變少、染色見淺、排列不規則，CIG組可見增加尼氏體數量的態勢。經實驗證實,CIG能夠減少APP/PS1/Tau三轉基因(3×Tg)模型小鼠Aβ在腦內的沉積，同時增加擬癡呆小鼠腦內BDNF的表達，抑制Tau蛋白的異常過度磷酸化，從而達到提高神經細胞合成蛋白質功能,減少神經元損傷，保護神經細胞元的作用。

2.6 抗氧化

李玥彤等[20]通過將干山茱萸葉經粉碎-水提-醇沉-去蛋白-脫色等過程提取山茱萸葉多糖，探討山茱萸葉多糖體外抗氧化作用和對H2O2誘導的人肝癌HepG2細胞氧化的保護效果。結果，PFC對DPPH·的清除能力顯著，數據顯示，PFC對DPPH·的清除能力與VC相，并且效果隨著PFC溶液濃度的增加而增大，IC50可達0.13 mg/mL。對H2O2誘導的人肝癌HepG2細胞，PFC能降低丙二醛(MDA)含量、提升活性氧(ROS)的水平，并呈現劑量依賴性。說明山茱萸葉多糖具有良好的抗氧化功能。

溫媛媛等[21]在體外實驗中，采用化學反應法，測定熊果酸對羥自由基的清除效果；在體內實驗中，通過計算小鼠胸腺系數和脾臟系數，測定血清中超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)含量，探討山茱萸熊果酸的抗氧化性能。體外實驗發現，熊果酸具有清除羥基自由基和超氧陰離子自由基的功效；體內實驗發現，山茱萸熊果酸組小鼠的胸腺系數及脾臟及指數均明顯上升(P<0.05)，血清中超氧化物歧化酶(SOD)活性顯著升高、丙二醛(MDA)含量明顯降低。以上結果說明，山茱萸熊果酸具有良好的抗氧化活性。

2.7 保護肝臟

南美娟等[22]采用給予大劑量腹腔注射對醋氨酚制備小鼠急性肝損傷模型方法，研究山茱萸不同部位(果核、果肉和全果)提取物對急性肝損傷小鼠的保護作用。結果，模型組與正常對照組比較，小鼠肝組織出現炎性細胞浸潤，可見肝細胞變性及片狀壞死，肝組織勻漿中SOD、GSH-Px含量明顯降低(P<0.01)，血清中ALT、AST、MDA含量明顯升高(P<0.01)。應用山茱萸不同部位提取物中、高劑量組，都可以不同程度地減輕小鼠肝細胞壞死情況，尤其是山茱萸果核提取物的中、高劑量組及山茱萸全果的高劑量組，肝組織基本保持肝小葉結構完整，未見片狀壞死肝細胞。與模型組比較，在山茱萸果核提取物低劑量組，小鼠血清中MDA含量明顯降低(P<0.05)，山茱萸果核提取物中、高劑量組小鼠血清中ALT、AST含量均明顯降低(P<0.01)。山茱萸果肉提取物高、中、低劑量組與模型組比較，在山茱萸果肉提取物高劑量組小鼠血清中ALT、MDA含量明顯降低(P<0.05或P<0.01)，在山茱萸果肉提取物中劑量組，小鼠血清中ALT、AST、MDA的含量明顯降低(P<0.05或P<0.01)。山茱萸全果提取物中、高劑量組小鼠血清中ALT、AST水平均明顯降低(P<0.05或P<0.01)。總之，對醋氨酚復制的小鼠急性肝損傷模型，山茱萸藥材不同部位提取物均可以不同程度地保護肝臟，并且以山茱萸果核提取物的效果較好，尤其山茱萸果核提取物的中、高劑量護肝作用最強，其保肝機制可能與抗氧化應激反應有關。

馬艷霞等[23]建立D-GalN聯合TNF-α造成的肝細胞損傷模型，探討山茱萸環烯醚萜苷(CIG)對損傷肝細胞的保護作用。結果看到，應用CIG預處理后，高、中、低濃度組均可以明顯降低細胞的凋亡率，提高損傷細胞的活性，SOD、T-AOC含量明顯提高，與模型組比較差異具有統計學意義(P<0.05)，中、高濃度組MDA含量明顯降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。Western blot結果顯示，CIG高、中、低濃度組均可以明顯降低損傷細胞中內質網應激關聯蛋白p-PERK、p-eIF-2α、凋亡關聯蛋白Caspase-3的過度表達，且呈濃度依賴性。綜上所訴，山茱萸環烯醚萜苷(CIG)對D-GalN/TNF-α誘導的肝細胞損傷具有保護作用，其作用機制可能是山茱萸環烯醚萜苷可以提高受損細胞的活性，降低內質網應激造成的損傷，降低相關凋亡基因的表達有關。

趙晨翔等[24]應用尾靜脈注射ConA(15 mg/kg)方法復制小鼠急性免疫性肝損傷模型，研究山茱萸總苷(TGCO)對小鼠急性免疫性肝損傷的治療作用其機制。結果顯示，TGCO高、中、低劑量組和陽性對照藥聯苯雙酯組均可以抑制小鼠肝臟、脾臟指數(P<0.05)，降低肝組織勻漿中TNF-α、IFN-γ、IL-1和IL-6含量，增加SOD含量，抑制小鼠血清中ALT、AST和OCT含量的升高。說明TGCO對于免疫性肝損傷具有一定干預和治療作用，在一定的范圍內有顯著的劑量依賴性，其保肝機制可能與清除自由基能力和抗氧化的增強、抑制炎癥因子的表達及免疫調節有關。

2.8 調控視黃醇

陳宇等[25]利用苯扎氯銨滴眼的方法制備小鼠干眼癥模型,探討山茱萸水煎液對苯扎氯銨滴眼法誘導的小鼠干眼癥的干預作用。結果,模型組小鼠淚液分泌量明顯變少，淚膜破裂時間明顯變短(P<0.01)，淚腺組織中的CRBP和STRA6蛋白表達水平明顯降低(P<0.01)。與模型組比較，各給藥組小鼠血清PA、RBP和肝臟組織中視黃醇水平的明顯升高(P<0.01)，淚腺組織中的CRBP和STRA6蛋白表達水平明顯升高(P<0.05、0.01)。可以證實，山茱萸水煎液具有明顯改善苯扎氯銨導致的干眼癥狀作用，同時促進視黃醇吸收與利用，改善機體視黃醇缺少的狀態，調節體內視黃醇轉運相關蛋白的表達,糾正胞內RBP和其受體的低表達狀態，起到了保護淚腺上皮細胞的作用,最終達到抗干眼作用。

2.9 抗衰老

呂靜等[26]給予小鼠含有不同濃度山茱萸的鼠糧飼喂，采用熒光定量PCR法檢測，研究山茱萸對老年小鼠肝微粒體細胞色素P450部分亞型的影響。結果，模型組小鼠細胞色素P450亞型基因表達減少，與模型組比較，不同濃度山茱萸組肝微粒體CYP1A1、CYP2A4、CYP2A5、CYP3A41等基因mRNA水平均明顯增高。說明山茱萸對老年小鼠肝細胞CYP1A1、CYP2A4、CYP2A5、CYP3A41等基因具有誘導作用。

孟敏等[27]采用永久性雙側頸總動脈結扎(2VO)手術法制作大鼠血管性癡呆模型，并按高、中、低劑量給藥，探討山茱萸環烯醚萜苷對VD大鼠學習記憶能力和腦組織病理變化的影響。結果，山茱萸環烯醚萜苷各劑量組與模型組比較，能明顯縮短大鼠逃避潛伏期,升高識別指數,升高大腦皮層和海馬NeuN陽性神經元存活率,ChAT表達增加。說明山茱萸環烯醚萜苷具有抵抗衰老，促進ChAT表達的功能，從而使VD大鼠的認知功能障礙得到改善。

馬登磊等[28]給予rTg4510阿爾茨海默病模型小鼠山茱萸環烯醚萜苷，研究山茱萸環烯醚萜苷對阿爾茨海默病的干預作用。結果，山茱萸環烯醚萜苷組小鼠興奮狀態得以改善，腦萎縮減少，海馬神經元丟失率下降，Morris水迷宮中的空間和工作記憶得到改善，骨架蛋白、突觸NMDA受體及蛋白表達增加。深入研究發現，tau蛋白的過度磷酸化及病理性tau蛋白的沉積，可在CIG的干預下明顯降低，CIG可能成為一個非常具有開發價值的抗AD藥物。

2.10 抗炎

周瑞等[29]采用白細胞介素-1β(IL-1β)/腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導建立HFLS炎癥模型。探討對于成纖維樣滑膜細胞(HFLS)和佐劑性關節炎(AA)大鼠模型,山茱萸水提液(CO)及經過膜分離技術工藝優化后的0.05 μm無機陶瓷膜微濾液(CO-0.05)和中空纖維膜超濾液(CO-10K)的抗炎作用，實現在細胞水平和動物水平上,評價膜分離技術應用于富集山茱萸抗炎組分的適用情況。結果顯示,CO、CO-0.05和CO-10K均能夠明顯抑制IL-1β/TNF-α誘導下的滑膜細胞分泌細胞因子(P<0.05、0.01、0.001)，同時可以明顯緩解AA大鼠的足趾腫脹情況(P<0.05、0.01、0.001)，使AA大鼠體質量增長(P<0.05、0.01、0.001)，抑制大鼠血清中炎性細胞因子的水平(P<0.001),其中CO-10K的作用效果最佳。由此可見,CO-0.05和CO-10K均具有明顯的抗炎效果，尤其是CO-10K有更強的抗炎效果,說明膜超濾制備工藝適用于富集CO的抗炎組分。

侯祥平等[30]通過結扎大鼠冠狀動脈左前降支(LAD)的方法,復制大鼠急性心肌梗死模型，給予各組動物山茱萸總苷及山茱萸多糖單成分提取物,應用免疫組化半定量分析心肌組織中的炎癥因子IL-6和IL-10表達情況，評定山茱萸對心肌梗死大鼠心肌炎癥因子IL-6及IL-10的影響，進一步探討山茱萸對急性心肌梗死大鼠心肌細胞的保護作用。結果顯示,超聲心動圖提示:模型組與假手術組比較，左心室收縮內徑(LVDs)變大(P<0.05)，短軸縮短率(FS)和射血分數變低，差異有統計學意義(P<0.05);藥物組均可見左心室收縮內徑、左心室舒張內徑及左心室舒張末容積顯著縮小，差異有統計學意義(P<0.05)；各組的室間隔厚度，左室壁厚度之間差異無統計學意義(P>0.05)。免疫組化染色結果示，假手術組的IL-6和IL-10蛋白極微量表達，急性心梗模型組大鼠心肌組織IL-6和IL-10蛋白主要表達于梗死區少數存活的心肌細胞中和梗死周邊區域、非梗死區域心肌細胞漿中，并且較假手術組顯著增強(P<0.05)，山茱萸總苷和多糖組IL-6的表達顯著降低，而IL-10表達顯著升高，山茱萸多糖的作用更明顯,差異有統計學意義(P<0.05)。由此可見,山茱萸總苷及多糖可降低急性心肌梗死大鼠心肌組織中炎癥因子IL-6的表達，山茱萸多糖對抗炎因子IL-10的促進作用更加顯著。山茱萸通過調節促炎因子和抗炎因子的平衡,降低梗死心肌組織中的炎癥細胞浸潤,抑制一系列炎癥反應,減少心肌損傷面積,進而改善心臟功能,實現山茱萸對心肌缺血的保護作用。

3 小結

山茱萸臨床應用廣泛，是治療糖尿病、冠心病和高血壓的常用藥。處方六味地黃丸、金匱腎氣丸及杞菊地黃丸中都用作配伍,具有收斂固澀、補肝益氣、熄風止痙等臨床功效。現代藥理研究表明山茱萸具有抗腫瘤、保護心肌、降血糖、調節骨代謝、保護神經元、抗氧化、保護肝臟、調控視黃醇、抗衰老、抗炎等多種作用。具體發揮山茱萸藥理作用的主要是環烯醚萜及其苷、三萜及多糖類。另外,本文整理了山茱萸果肉的研究進展,還整理了至今報道不多,但具有廣闊的應用前景和發展空間的山茱萸果核的研究概況,為山茱萸的深入開發研究提供資料。但在整理資料過程中發現，許多新提取的化合物藥理作用及機理還有待于進一步深入研究。