mTOR抑制劑依維莫司在腫瘤臨床中的應用進展

袁 冰，李曉蔻，譚煌英

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結合腫瘤內科，北京 100029）

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR）屬于PI3K（磷脂酰肌醇3 激酶）蛋白激酶類家族，在調節(jié)細胞生長、增殖、調控細胞周期等方面起重要作用[1，2]。mTOR 是在研究雷帕霉素作用機制中被發(fā)現的，起初雷帕霉素被用于抗真菌治療，后經過研究發(fā)現其還具有抗病毒作用、免疫抑制作用、血管保護的作用及抗腫瘤活性的作用[3，4]。依維莫司（everolimus） 是一種新合成的mTOR 抑制劑，臨床上主要用于預防腎移植和心臟移植后的排斥反應，后來經臨床研究發(fā)現，依維莫司對于多種腫瘤的治療是有效的[5]。以下就依維莫司的作用機制及其在腫瘤臨床中的應用作一綜述。

1 作用機制

蛋白激酶家族參與多種關鍵的細胞周期功能的調節(jié)，對細胞DNA 損傷、 修復及重組起調控作用， 而磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B（Akt）參與的信號通路在細胞信號傳導上起重要作用。作為PI3K/AKT 通路的下游效應物-mTOR，它可以促進細胞增殖。目前對于mTOR 的通路研究表明，其上游通路包含：①PI3K/Akt/mTOR 的信號通路；②LKB1/AMPK/mTOR 信號。下游通路包含：①4EBP1 通路；②P70S6K 通路[6，7]。其中廣泛認為依維莫司作為第一代雷帕霉素抑制劑主要作用于PI3K/Akt/mTOR 通路來達到抑制腫瘤生長的目的[8]。

依維莫司作為mTOR 的抑制劑， 與細胞內FK506 結合蛋白（FKBP-2）形成抑制性復合物mTORC1，降低mTOR激酶活性，進而抑制mTOR 靶蛋白的合成而產生抗腫瘤作用[9]。此外，依維莫司可以抑制低氧誘導因子（如HIF-1）的表達和降低血管內皮生長因子（VEGF）的表達，降低細胞增殖、血管生成和葡糖攝取[10]，故依維莫司具有抑制腫瘤細胞生長、腫瘤細胞代謝及腫瘤血管生成的優(yōu)點，也因此越來越備受關注。

2 臨床應用

2.1 晚期腎細胞癌（mRCC）

有研究[11]納入經舒尼替尼、索拉替尼治療無效的、共410 例晚期腎癌患者， 按2：1 隨機分為依維莫司組 （n=272，依維莫司10mg/d）與安慰劑組（n=138，安慰劑）。最終結果：依維莫司組中位無進展生存期（PFS）為4.9 個月，安慰劑組中位PFS 為1.9 個月（HR 0.32；P＜0.001）；依維莫司組中位總生存期（OS）為14.8 個月，安慰劑組OS 為14.4個月（HR 0.87；P=0.162）。臨床試驗表明，依維莫司可用于在舒尼替尼/索拉非尼進展后mRCC 患者； 雖然該試驗總的OS 無統(tǒng)計學差異， 可能與揭盲后部分安慰劑組轉為依維莫司組治療有關。該文也提及依維莫司組不良反應包括口腔炎、皮疹、疲勞及肺炎。另一項臨床研究顯示[12]，樂伐替尼+依維莫司組與單藥依維莫司組相比， 前者可以顯著延長無進展生存期 （14.6 個月vs 5.5 個月；HR 0.40；P=0.0005）。

2.2 伴有結節(jié)性硬化癥的室管膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA）

SEGA 起源于室間孔附近的室管膜下結節(jié)， 好發(fā)年齡為0～23 歲，平均發(fā)病年齡為11 歲，是以TSC1 或TSC2 基因突變引起的常染色體顯性遺傳。治療包括手術切除、mTOR 抑制劑及Gammada 刀治療[13]， 而依維莫司可抑制mTOR 通路，進而用于治療該病。Krueger 等報道[14]，選取符合要求的共28 例患者先給予依維莫司3.0mg/m2， 已達到5～15ng/ml 血藥濃度。結果顯示：根據獨立的中央評估（基線與用藥6 個月的比較），其中21 例患者腫瘤大小縮小至少30%，9 例患者腫瘤縮小50%（P＜0.001）。該文提出依維莫司可以使腫瘤明顯縮小， 并且可以減少該病的發(fā)作頻率，故該文提出在某些情況下依維莫司內科治療可能是一個潛在替代手術切除的方案， 仍需進一步大樣本長期研究。franz 等研究報道[15]，共納入117 例患者按2：1 隨機分為依維莫司組（n=78，依維莫司每日4～5mg/m2，最終達到血藥濃度為5～15ng/ml）與安慰劑組（n=39，安慰劑），結果：依維莫司組27 例患者腫瘤大小縮小50%， 而安慰劑組腫瘤大小無明顯變化（P＜0.0001），此實驗結果支持依維莫司用于SEGA 的治療。Joanna 等研究[16]，選取經標準治療（12個月）后，減少依維莫司的量以觀察其有效性及安全性。共入組10 例患者，入組患者先采用標準治療（依維莫司每天1 次，最終達到血藥濃度為5～15ng/ml）后以此劑量維持治療12 個月， 后將依維莫司減量為每周服用3 次， 分別于0d、90d、180d 及360d 時隨訪本組患者腫瘤大小， 結果顯示：與標準治療組比較，未見腫瘤明顯增長，不良反應的嚴重程度及頻率明顯下降。

2.3 晚期神經內分泌腫瘤

Yao 等[18]于2011年在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表一項依維莫司治療晚期胰腺神經內分泌腫瘤（pNET）的Ⅲ期臨床試驗（RADIANT-3），共納入符合要求的410 例晚期pNET患者，按1：1 隨機分為安慰劑組（n=203，安慰劑+最佳支持治療）與依維莫司組（n=207，依維莫司10mg/d+最佳支持治療），結果表明：與安慰劑組相比，依維莫司可顯著延長晚期pNET 患者的無進展生存期（11 個月vs 4.6 個月；HR 0.35；P＜0.001）；依維莫司組相對安慰劑組有6.3 個月的生存獲益 （OS，44 個月vs 37.7 個月，HR 0.94；P=0.30），2 組OS 無統(tǒng)計學差異， 可能與部分安慰劑組中的患者在研究揭盲后轉為依維莫司組有關[17，18]。Yao 等人發(fā)表了一項依維莫司用于晚期胃腸道或肺來源的神經內分泌腫瘤的隨機安慰劑對照Ⅲ期臨床研究[19]，方法：共納入302 例患者，按2：1 隨機分為依維莫司組（n=205，依維莫司10mg/d+最佳支持治療）與安慰劑組（n=97，安慰劑+最佳支持治療），結果：依維莫司組中位PFS 相對安慰劑組提高了7.1 個月（11 個月vs 3.9 個月；HR 0.48；P＜0.01）。隨后，2017年對RADIANT-4 臨床試驗中入組的90 例肺NET 進行了亞組分析[20]，依維莫司組較安慰劑組中位PFS 提高了5.6 個月（9.2 個月vs 3.6 個月；HR 0.50；95%，CI 0.28～0.88）。亞組分析中提出依維莫司常見不良反應（口腔炎、血糖升高、感染）與RADIANT-4 臨床試驗結果類似。

2.4 晚期乳腺癌

2012年發(fā)表一項關于依維莫司聯(lián)合依西美坦治療經非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗后ER（+）、HER2（-）、絕經后晚期乳腺癌患者的多中心、隨機、雙盲Ⅲ期臨床試驗（BOLERO-2）。納入724 例女性患者，按2：1 隨機分成依維莫司組（n=485，依維莫司10mg/d+依西美坦25mg/d）與安慰劑組（n=239，安慰劑+依西美坦25mg/d）。經18 個月治療后，依維莫司組患者最終PFS 延長4.6 個月（7.8 個月vs 3.2 個月；HR 0.45；P＜0.01）[21，22]。Tesch 等人發(fā)表一項關于依維莫司聯(lián)合依西美坦治療ER（+）、HER2（-）、絕經后晚期乳腺癌：開放、單臂、ⅢB 期4EVER 試驗[23]。結果：最終反應率（ORR）為8.9%（95% ；CI 5.8～12.9%），中位PFS為5.6 個月（95%CI 5.4～6.0 個月），證實依維莫司聯(lián)合依西美坦可以治療絕經后晚期乳腺癌；最常見的3/4 級不良事件為口腔炎 （8.4%）、 全身健康惡化 （6.7%）、 呼吸困難（4.7%）和貧血（4.3%）。Andre 等人研究一項關于依維莫司用于曲妥珠單抗耐藥的、HER2（+）、晚期乳腺癌：隨機、雙盲3 期臨床試驗（BOLERO-3）[24]，納入569 例患者，按1：1隨機分為依維莫司組（n=284，依維莫司5mg/d+曲妥珠單抗2mg/kg+長春瑞濱25mg/m2）與安慰劑組（n=285，安慰劑+曲妥珠單抗2mg/kg+長春瑞濱25mg/m2）。結果證實依維莫司組（曲妥珠單抗+長春瑞濱聯(lián)合依維莫司）可以顯著延長患者PFS（7.0 個月vs 5.78 個月；HR 0.78；P=0.01）。

3 安全性管理

臨床研究顯示， 依維莫司常見副作用包括口腔炎、皮疹、非感染性肺炎、感染、代謝異常等，其中口腔炎、感染和代謝異常最為常見。基于美國FAERS 數據庫分析，依維莫司不良事件排名前3 位的分別是死亡382 例、口腔炎168例、惡性腫瘤惡化154 例， 三者所占比例為37.68%；還提出呼吸困難、食欲下降、體質下降、惡心嘔吐等不良事件是依維莫司說明書中沒有記錄的， 提示在臨床中需注意[25]。對于非感染性肺炎是臨床醫(yī)生頗為關注的不良反應， 據文獻報道其不良反應發(fā)生率為6.1%～13.5%[26]。周愛萍等[27]對使用依維莫司的安全性管理，給出了專業(yè)性建議。對于使用依維莫司治療的患者，治療前應做基線評估，詢問既往病史， 確保使用前無感染及血糖、 血脂等代謝異常；其次，定期行胸部CT 檢查；另外治療過程中一旦出現不良反應需及時處理。對于依維莫司的不良反應要做到全面掌握患者病史及疾病特點，評估風險，教育患者做到四早：早發(fā)現、早治療、早干預、早上報，對于大多數不良反應通過支持治療和調整藥物劑量可以得到緩解[25，26]。