重復經顱磁刺激在卒中后吞咽障礙治療中的應用

鄭 爽，徐瑞澤，侯來永，荊 皓

（中日友好醫院 康復醫學科，北京 100029）

吞咽障礙是卒中后常見的功能障礙， 發生率達37%～78%[1]，可引起誤吸、肺部感染，營養不良等問題，嚴重影響患者生活質量[2]。其臨床治療主要采取吞咽肌訓練、飲食改進、姿勢代償等方式[3]，但難以應用于意識障礙、重度認知障礙的卒中患者。近年來， 重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS） 作為一種安全、無痛、非侵入性的治療手段，可直接刺激卒中患者的大腦皮層，目前已有多項試驗使用rTMS 治療吞咽障礙，但是治療處方尚存爭議[4]。為此，本文總結rTMS 治療中常用的模型及療效，為后續研究及開展臨床工作提供建議。

1 TMS 基礎原理

經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）利用線圈中高能電流產生時變磁場，產生感應電流作用于顱骨內的大腦皮層和皮質下白質， 改變神經細胞的極化狀態，形成動作電位，影響神經可塑性和功能。rTMS 是每次輸出2 個以上成串有特定頻率的重復TMS，其效果受線圈的形狀和朝向、線圈與皮層的距離、刺激的頻率、強度、模式等多個參數影響。其中，高頻刺激（3～20Hz）提高皮層興奮性、代謝水平以及局部灌注，低頻刺激（≤1Hz）作用相反。進行rTMS 的同時，可結合表面肌電檢測靶肌肉運動誘發電位（motor evoked potential，MEP），衡量神經興奮性。

2 吞咽障礙及其恢復機制的爭議

吞咽障礙（dysphagia）指由于下頜、雙唇、舌、軟腭、咽喉、食管等器官結構和（或）功能受損，不能安全有效地把食物輸送到胃內。正常吞咽過程的神經調控涉及皮層吞咽中樞網絡、延髓的中樞模式發生器（central pattern generator，CPG）以及周圍神經3 個層面[5]。卒中后皮層或其它腦結構受損均可引起吞咽障礙。

Hamdy 等[6]發現吞咽功能的恢復與健側吞咽皮層的興奮性提高和代表區面積增大有相關性， 而患側變化不顯著，認為健側吞咽皮層的代償和重組可能在吞咽恢復中更重要。相反的是，Verin 等[7]在2009年用1Hz 降低健側皮層興奮性，顯著改善吞咽障礙，認為調整雙側半球之間的興奮性平衡是重要的恢復機制。

3 rTMS 應用于卒中后吞咽障礙治療

3.1 rTMS 刺激參數

常用參數： 強度為90%～120%靜息運動電位（resting motor threshold，rMT）；脈沖數250～3000；刺激區域多為食道、下頜舌骨肌、咽部等皮層代表區；治療時間多選用10～20/d，5d/周，2 周[7]。刺激部位應選擇患側或健側，以及對健側皮層刺激應該選擇興奮性還是抑制性刺激存在巨大爭議，總結如下。

3.2 rTMS 治療模型

3.2.1 高頻rTMS 刺激患側皮層

理論假設：卒中患者患側吞咽皮質延髓通路的傳導減少，興奮性降低[8]，增加患側皮層的興奮性可能改善吞咽功能。

Khedr 等[9]首先使用rTMS 治療卒中患者吞咽障礙。接受3Hz 患側皮層的刺激后，患者吞咽功能顯著改善，且雙側食管運動區MEP 波幅提高，維持2 個月。治療后，患側皮層在TMS 刺激下產生肌電信號的點的數量較治療前顯著增加，而健側無明顯增加。Lee 等[10.11]均采用10Hz 刺激患側，發現實驗組吞咽功能顯著改善，但與假刺激組無顯著差異。Du 等[12]設置3Hz 患側高頻組，1Hz 健側低頻組，以及假刺激組。發現真刺激組的改善效果可持續3 個月，2 組真刺激之間無顯著差異。據此，研究者認為3Hz 患側組和1Hz 健側組在治療吞咽障礙時同樣有效。研究者發現，經治療后3Hz 組患側皮層興奮性顯著增高，而健側皮層興奮性改變無顯著差異；1Hz 組健側皮層興奮性降低同時患側皮層興奮性升高。

Kim 等[13]采用5Hz 興奮患側皮層，未觀測到患者吞咽功能的顯著改善。Cheng 等[14]納入15 例慢性卒中患者進行研究，使用5Hz 刺激患側舌皮層，發現吞咽功能無顯著提高。此實驗刺激舌皮層，而舌主要參與口腔準備期及口腔期的吞咽過程，若患者主要吞咽問題存在于咽期，則治療可能不對癥；此外，研究樣本量小，且2 組的樣本數目差別（11/4）亦影響對結果的解讀。Cheng 等認為，對慢性患者單純使用rTMS 而不采用其它吞咽康復治療可能效果不佳。

納入的6 項研究中， 支持高頻rTMS 治療患側后吞咽障礙改善的研究為4 項，由于招募的患者處于急性期或亞急性期，無法排除自然恢復對吞咽的影響。選用慢性卒中患者的唯一研究未能支持rTMS 的作用。因此，此種治療方式的效果存疑， 未來的研究可探討rTMS 結合其它治療方式在慢性卒中吞咽障礙中的作用， 以排除自然恢復的影響。

3.2.2 高頻rTMS 刺激健側皮層

理論假設：吞咽功能由雙側皮層支配，增加健側皮層興奮性可能改善吞咽功能。

Park 等[15]利用高頻rTMS 刺激健側咽皮層，發現經過2周的干預， 視頻吞咽造影功能障礙量表（videofluoroscopic dysphagia scale，VDS）和滲透-誤吸量表（penetration aspiration scale，PAS）評價結果較治療前顯著改善，而假刺激組卻無明顯改變。Michou 等[16]選取18 例慢性卒中患者，隨機分入3 個實驗組：5Hz rTMS 組、咽部電刺激組（PES）以及咽部電刺激加TMS 的配對聯合刺激組（PAS）。每組患者做治療前后對照。結果發現，僅有rTMS 組無顯著差異。肯定PES 的同時質疑rTMS 的作用?；仡櫜∈罚?8 例患者中有8 例曾經歷多次卒中，其中3 例有雙側癥狀。研究者將雙側癥狀者較易激發MEP 的一側定為“健側”，可能對結果造成影響。此外rTMS 僅治療1 次，而其他觀測到顯著療效的研究者多采用至少5d 的療程， 治療時間減少可能使療效不顯著。選取此方式的試驗僅有2 項，且結論不一致。未來的研究需要增加樣本數量以提高說服力。

3.2.3 高頻rTMS 刺激雙側皮層

理論假設：增加雙側皮層的興奮性，可能促進吞咽功能的恢復。

Hamdy 等[6]發現人類吞咽皮層可能存在優勢和非優勢側。Michou 等[16]的實驗提示，臨床上確定“吞咽優勢半球”存在較大困難，從這個角度來說，刺激雙側一定會包含“優勢半球”。Khedr 等[17]對22 例腦干梗死患者進行雙側3Hz的治療。發現真刺激組治療5d 后有顯著改善且持續2 個月。而假刺激組的吞咽困難未改善且持續2 個月。實驗結果提示大腦皮層的興奮性提高可改善腦干梗死引起的吞咽障礙。Momosaki[18]等選取4 例慢性期雙側腦梗死患者。采用雙側3Hz 加高強度吞咽訓練的方式，發現患者喉上抬的延遲時間縮短，誤吸減少。Park 等[11]利用10Hz 刺激雙側下頜舌骨肌皮層，發現該組的改善相較于患側高頻組和假刺激組是顯著的。由此研究者認為雙側興奮性刺激要優于患側興奮性刺激。由于實驗者未設置健側高頻刺激組，所以無法確認患者吞咽功能的改善是源于健側皮層的恢復還是雙側皮層的恢復。

現有的3 項試驗皆支持此方式的治療效果，但其中一項試驗僅納入4 例患者，結合了其它治療方式，并且無對照組，所以對rTMS 的治療效果存疑。另有一項受試驗設計的限制，無法探討患者改善的具體機制。

3.2.4 低頻rTMS 刺激健側皮層：

理論假設：抑制健側皮層的興奮性，重建雙側皮層興奮性的平衡可能改善吞咽功能。

Verin 等[7]對7 例慢性期卒中患者進行自身對照研究，發現患者治療后吞咽障礙指數（dysphagia handicap index，DHI）顯著改善，減少了咽腔的食物殘留和吞咽液體時的誤吸。效果持續2 周以上。提示rTMS 可能改善慢性期卒中患者的吞咽功能障礙。Kim 等[13]發現相較于5Hz 高頻組和假刺激組，1Hz 低頻組可顯著改善患者的吞咽功能。提示單純提高患側興奮性可能效果不佳，抑制健側皮層以恢復雙側皮層興奮性平衡可能更有利于促進吞咽功能的恢復。這與Du 等[12]的結論存在部分矛盾。Lim 等[19]發現相較于傳統治療，rTMS 和神經肌肉電刺激 （neuromuscular electrical stimulation，NMES）在早期（2 周）改善進食液體的吞咽功能的療效更顯著，但是兩者之間差別不顯著。因為NMES 是吞咽障礙的常規治療方法， 佐證了低頻rTMS 在治療卒中吞咽障礙中的有效性。研究者在第4 周的隨訪時發現，治療組與對照組的改善已無顯著差異。Du 等[12]的試驗如前所述， 提示低頻健側刺激和高頻患側刺激同樣有效。Unluer等[20]在2019年報道，重新審視低頻刺激對慢性卒中吞咽障礙患者的療效。他發現雖然試驗組患者的生活質量相較于對照組顯著提高，1Hz rTMS 結合傳統治療的效果與單純采用傳統治療在改善吞咽功能上無顯著性差異。

回顧此前的研究，Verin 的試驗樣本量小且無對照組，無法排除安慰劑效應； 而Du 的評價指標未包含視頻吞咽造影檢查（videofluoroscopic swallow study，VFSS）等客觀評估。綜合來看，雖然早期的4 項研究得到了肯定的結果，但是最新的研究結論相反， 因此該方式的有效性存在爭議。未來的研究應繼續關注此方向并比較健側興奮刺激和抑制刺激，哪種方式效果更佳。

3.2.5 高頻rTMS 刺激患側皮層后低頻rTMS 刺激健側皮層

Zhang 等[21]首先采用此方式，試驗共分為4 組。經過10d 的治療后，使用此方式改善患者吞咽功能以及皮層興奮性，要顯著優于單獨高頻刺激患側或低頻刺激健側組以及rTMS 空白組。此研究也引發了更多的研究設計思路，如刺激患側和刺激健側的順序改變會不會影響治療效果。

4 系統綜述與薈萃分析

近幾年共有4 篇系統綜述和薈萃分析關注rTMS 與吞咽障礙的關系，選取的RCT 皆包括在本文中。Yang 等[22]在匯總了6 篇非侵入性腦刺激研究， 其中3 篇RCT 為rTMS研究，得出的結論為rTMS 治療卒中后吞咽障礙有效，但是刺激患側和刺激健側的無顯著差別。Pisegna 等[4]匯總了8篇非侵入性腦刺激研究， 其中4 篇RCT 為rTMS 研究，肯定了rTMS 對吞咽障礙有效， 并且刺激健側皮層可能效果更佳（95%CI 0.14～1.16；P=0.01）。Liao 等[23]納入6 篇rTMS的RCT 研究發現， 低頻刺激和高頻刺激都可以顯著改善患者的吞咽功能，療效可持續4 周，且推薦選取健側或雙側皮層作為刺激部位。值得注意的是，上述3 篇文獻的發表時間在2015年～2016年， 尚未納入與結果相矛盾的新研究。Chiang 等[24]比較了rTMS、經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS） 以及NMES 在治療急性期卒中后吞咽障礙的效果， 認為rTMS 是其中最佳的治療手段，盡管作者選取了6 篇rTMS 的RCT，但是未能分別比較不同刺激頻率和刺激部位的優劣。