光學相干斷層成像技術在消化道疾病中的應用

李曉謳，劉 芳，陳 巖，杜時雨

（中日友好醫院 消化內科，北京 100029）

光學相干斷層成像 （optical coherence tomography，OCT） 又稱作光學相干斷層掃描，是一種較新的高分辨率、非接觸性、無創的生物組織成像技術。OCT 技術起源于上世紀90年代初，由于眼部的光學特點，OCT 技術在眼科臨床應用發展得最快。近年消化內鏡技術飛速發展，包括高分辨放大內鏡、高對比度的窄帶成像技術等，對消化道黏膜表面可進行細微觀察，但要獲得表面下細微結構仍有難度。相比，OCT 具有高分辨率、表層下成像和立體化成像能力， 因此在提高消化疾病診斷準確性方面受到了很大關注，但目前有關報告主要來自國外，國內的研究還很少。

1 光學相干斷層成像原理

OCT 成像物理原理與超聲相似，但其發射的是光波而非聲波。光波照射到組織表面并反射回來，當組織表面存在變化時，所經距離即會產生變化。通過發射并收集反射回來的光波，測量其延遲時間，經計算機數字化處理，即可成像。

OCT 系統的核心工作原理是基于低相干光的干涉，用來測量光束在被樣本反射后的傳播延時和反射信號的強度。與超聲成像不同的是，光的傳播延時太短，超過了目前電子元件的測量能力，無法直接測量。因此，OCT 系統采用了邁克爾遜干涉儀來間接測量延時和反射強度。在傳統的時域OCT（time-domain OCT，TD-OCT）中，同一個光源發出的光線通過分光器分成兩束， 分別經過干涉儀的兩個臂。一個臂是參考臂，提供光的基準延時，作為基準的成像深度。另一個臂是信號臂，光經過信號臂照射到樣本，并被反射回干涉儀。兩個臂的反射光在分光器中合并，通過解調器、AD 采樣等信號處理單元進行分析和成像。針對組織表面某點處的所有縱向深度的掃描被稱為點掃描或Ascan。沿橫向進行連續多點的A-scan 掃描， 則構成了2D圖像，稱為B-scan。再將B-scan 沿與其圖像垂直方向進行連續拓展掃描，便形成了3D 圖像。在內鏡OCT 系統中，信號臂通常是專門用于體內成像的光纖探頭。掃描系統和探頭兩者共同決定了視野范圍、工作距離和成像分辨率等關鍵參數。

然而， 傳統的時域OCT 在每次的掃描時要進行數次的參考臂調節，才能實現不同深度的測量，不但限制了掃描速度，還易受機械誤差的影響。2000年，Fourier-domain探測技術的引入大幅提升了OCT 成像速度和靈敏度。相比于TD-OCT，Fourier-domain OCT 并非直接測量干涉信號，而是提取干涉信號的頻譜。僅通過對一次掃描的干涉信號進行Fourier 變換，便可以獲得該點的全部深度信息，省去了時域OCT 的多次基準光路調節， 大大提高了成像速度。Fourier-domain OCT 有2 種實現方式： 頻譜OCT（spectral-domain OCT，SD-OCT）， 其光源發出含有多個波長的混合光，并通過光譜儀來檢測干涉信號的頻譜；掃描光源OCT（swept source OCT，SS-OCT），也被稱為光頻域成像（optical frequency domain imaging，OFDI），掃頻光源分時發出不同波長的光束，光電二極管進行反射光采集。目前，由于元器件較成熟和成本較低，SS-OCT 較為普遍，一般使用1μm 和1.3μm 波長的光，成像速度較快。而SD-OCT 一般用于采用寬帶光源、短波長、且需要縱向分辨率較高的應用。

目前，最常用的掃描探頭分為側視和前視兩類。其中，側視探頭最為普遍，被大多數臨床和前期研究采用，尤其在需要覆蓋較大腔內面積時。根據不同的工作距離和橫向分辨率要求，探頭可以采用不同的結構形式封裝，包括小直徑的彈性外鞘、大直徑球囊和硬性外殼。側視探頭也分2 種：（1）通過近端電機和力矩線纜驅動；（2）為通過微型遠端掃描器并配有回拉（或前推）機制以實現3D 掃描。前視探頭可以提供類似放大內鏡的更直接的觀察視角，不過其視野較小。前向視角探頭通常采用遠端驅動，一般僅提供2D 圖像，主要應用在具有較高放大倍數需求、且需嵌入到其他內鏡中的場合。

2 光學相干斷層成像在消化道的應用

2.1 食管疾病

Barret 食管（Barrett’s esophagus，BE）是公認的食管癌癌前病變。病變組織可以在食管內延伸幾個厘米，其長度和分布方式是分級的依據。Barret 食管癌變的風險隨著異型增生程度的提高而增加。一般認為其發展過程是階段性的， 依次為特殊腸化生 （specialized intestine metaplasia，SIM）、低度異型增生（low grade dysplasia，LGD）、高度異型增生（high grade dysplasia，HGD）、黏膜內腺癌（intramucosal carcinoma，IMC）。經典的BE 監測方法推薦針對異常黏膜進行四象限活檢[1]。但由于樣本采集范圍不足食管表面積的5%，難以避免漏檢[2]。另外，即使在一段BE 組織內，異型增生也可能呈現不一致性，導致樣本無法全面反映異型增生的程度。

研究表明內鏡OCT 可以用來識別BE 患者的腸化生。在一個有55 例患者的研究中，Evans 描述了BE 的結構特征，包括結構分層、腺體、以及基于OCT 圖像而展現出的表層成熟化，并發展出了用來區分IMC、HGD、LGD、不確定程度的異型增生 （indeterminate grade dysplasia，IGD）、SIM 的標準，其敏感性為83%，特異性為75%[3]。另外，高速球囊內鏡OCT 的引入使其在食管方面的臨床應用成為可能[4]。

2016年美國有18 個大型醫學中心參與研究，對1000例患者進行食管OCT 掃描， 是目前最大的食管OCT 掃描的數據庫[5]。基于27 例患者的數據，Leggett 建立了一套用于發現異型增生的診斷算法[6]，該算法通過識別黏膜分層消失、不規則腺體和1cm 長度范圍內表層到表層下的密度比來對OCT 圖像進行評級。Swager 也報道了類似的BE 癌變的結構特征[7]。

食管鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）是一類較普遍的食管癌。Hatta 使用OCT 來評估SCC 腫瘤表面進展情況，該研究患者數量超過100 例[8]。作者基于OCT橫斷面圖像建立了腫瘤的分級標準， 其準確率可達到90.1%，超過了使用高分辨率超聲對SCC 的分級。Trindade也同樣使用OCT 來進行SCC 的分級， 并據此引導醫生選擇合適的內鏡治療方案[9]。這些結果展示了具有高分辨率和表層下成像能力的OCT 系統在評估和管理食管癌方面的潛力。

除引導組織活檢，OCT 也可以用來引導內鏡治療和監測治療的有效性。MIT 和VA 波士頓健康中心通過OCT 來評估射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）對BE 患者的治療效果表明，使用OCT 術前可通過測量BE 黏膜厚度來預測治療有效程度[10]；術中可監測熱損傷的深度[11]；術后可評估組織恢復情況[12]。在一個多中心研究中發現，RFA治療后2年復發率達到了33%[13]。內鏡OCT 可以作為一個研究術后組織變化的跟蹤監測工具。

2.2 炎癥性腸病和大腸息肉

除食管外， 大腸是使用OCT 研究最廣泛的消化道器官。大腸癌是美國第二大致死癌癥[14]。盡管使用傳統的內鏡篩查可以在早期發現癌癥，但大腸息肉切除操作加上病理分析非常耗時，尤其是在息肉數量較多或息肉過大時。

多個組織已經開始針對大腸的OCT 成像進行研究，包括大腸癌和腺瘤的結構區別[15]， 以及炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）。Trindade 報道了第一例使用OCT 來評估肛門齒狀線附近的直腸息肉[16]。在該研究中，OCT 圖像顯示息肉下的黏膜下層完好， 因此將操作從全層切除改為了黏膜切除 （endoscopic mucosal resection，EMR）。由于OCT 具有立體成像能力，故可通過縱切面特征識別疾病。Liang[17]開發了一款前視OCT 探頭，實現了和放大內鏡相似的高分辨縱切面圖像，且無需造影劑。使用該設備對在體增生息肉的成像可以全面地反映出組織的結構和形態。

2.3 胰膽管狹窄鑒別

膽管狹窄有惡性（如膽管癌）和良性（如原發硬化性膽管炎）之分。當前鑒別膽管狹窄最普遍的做法是經內鏡逆行性胰膽管造影 （endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP），并結合活檢或細胞學刷檢。然而，膽管過于狹長，不易操作，限制了樣本的采集。因此研究者們已開始應用內鏡OCT 來提高膽管狹窄的診斷準確性。早期臨床研究結果顯示， 應用小型OCT 探頭可以提供具有高保真度的圖像和高精度的形態學信息，以識別膽管狹窄的成因。Tyberg 進行了一個包含9 例患者的研究，并證明膽管癌導致的狹窄具有強反射表面和內壁分層消失，而良性膽管狹窄管壁層次清晰[18]。Joshi 也進行了有22 例患者的研究，得出了相似的結論，并對每層厚度進行了量化分析，以尋找用來區分膽管內的良性和惡性組織的關鍵特征[19]。

2.4 胃和小腸疾病

近年來一些專家也開始關注胃部的OCT 成像， 主要聚焦在正常和疾病組織的鑒別上。Xu 進行了一項包含5例患者的病例研究， 通過OCT 識別腸化生、LGD、HGD 和黏膜下腫瘤[20]。與食管清晰的分層結構不同，賁門在OCT橫斷面成像下具有獨特的“溝回”形貌，也許可以作為一個鑒別胃病變的特征。使用高速內鏡OCT 掃描探頭，Lee 報道了患有胃竇血管擴張的患者 （上消化道出血的起因之一）在RFA 術前和術后的縱切面OCT 圖像，清楚地展現了治療的效果[21]。

小腸由于其長度和彎曲， 大多數OCT 研究都集中在小腸的最近段即十二指腸，主要關注Celiac 病和Crohn 病的診斷。Celiac 病是小腸的自身免疫性疾病，一般由麩質的攝入引起， 往往導致絨毛損傷， 最終影響營養的吸收。Masci 的一系列研究表明，OCT 成像能發現絨毛萎縮可有效識別Celiac 病[22]。Kamboj 報道了第1 例使用OCT 研究十二指腸神經內分泌瘤。其結構表現為黏膜下具有非對稱腫塊，且高、低信號密度區域分隔[23]。該特征對應了組織學中多個被纖維分隔的小葉腫塊。Lee 運用超高速內鏡OCT系統研究了回腸末端Crohn 病的結構特征[24]。結果表明回腸末端的Crohn 回腸炎表現出非常規的黏膜形態以及絨毛結構的擴大。

3 結論和展望

隨著圖像處理和機器學習技術的進步，實時的自動探測和診斷已受到關注[25]。多個機構已經發表了OCT 下食管疾病診斷的計算機輔助算法， 通過識別圖像的特定特征，包括組織表面的高反射率、分層、低反射結構，來實現較高的診斷準確率。學術界和工業界的合作和創新不斷推動OCT 技術的發展。相信不久OCT 將會成為消化道疾病臨床診斷和管理的常規工具，并推動消化病學的發展。