原發(fā)性醛固酮增多癥最新進展分析

黃素蘭 郭 寧 梁 莉 葛良清

湖南省常德市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南常德 415000

原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）是繼發(fā)性高血壓最常見的形式之一[1]。20世紀60年代當Conn首次提出PA時，人們認為這種臨床綜合征是一種不常見的內(nèi)分泌紊亂。然而，隨著對PA的不斷深入研究，PA在高血壓人群所占的比例大約為6%[2]。研究顯示，PA在2、3級高血壓和難治性高血壓中更為常見。近期意大利一項高血壓臨床研究顯示，PA在1、2和3級高血壓患者中的發(fā)病率分別為3.9%、9.7%和11.8%[3]；但是由于研究納入人群、診斷標準和診斷水平等方面的差異，目前關(guān)于PA患病率并不統(tǒng)一[4]。

醛固酮的主要作用是調(diào)節(jié)人體水和電解質(zhì)平衡[5]。研究顯示[6]，醛固酮過量分泌的副作用遠大于單純高血壓引起的危害；與原發(fā)性高血壓比較，PA患者心血管疾病的發(fā)生率高，且表現(xiàn)更為嚴重。最近發(fā)表的一項薈萃分析比較了31項觀察性研究的數(shù)據(jù)（共納入3500例PA患者），結(jié)果表明，與原發(fā)性高血壓患者相比，PA患者冠心病、腦卒中、心力衰竭、心房纖顫、糖尿病、代謝綜合征和左心室肥厚的風險均顯著增加[7]。

在過去的幾十年里，通過大量的臨床研究，PA相關(guān)的病理生理、診斷、分型和治療都取得了明顯進展[8]。臨床醫(yī)師需重視PA的篩查，對于可疑患者，應盡早明確診斷，及時選擇正確、科學和精準的治療方法，針對不同患者選擇個體化治療，以期最大限度保護患者心血管系統(tǒng)和改善預后，尤其是年輕和女性PA患者[9-10]。本文根據(jù)最新研究進展對PA進行綜述，希望能對臨床有一點參考價值。

1 亞臨床型PA分析

從最初對PA進行描述開始，這種內(nèi)分泌形式的高血壓就引起廣大醫(yī)務人員的關(guān)注。Ito等[11]對292例正常高值和1級高血壓患者進行PA篩查，結(jié)果顯示22.7%的正常高值患者血漿醛固酮/腎素活性比（ARR）＞20，通過卡托普利確診試驗后，有6.8%的正常高值患者被確診為PA。該研究表明在PA患者出現(xiàn)主要臨床癥狀、體征之前，可能還存在一種亞臨床形式[12]。

Brown等[13]對血漿腎素活性和醛固酮水平與高血壓發(fā)生的相關(guān)性進行了研究，結(jié)果表明：在血漿腎素活性受抑制的情況下，醛固酮與高血壓發(fā)生相關(guān)，而在未受抑制的腎素活性和正常腎素活性的情況下，這種關(guān)系則不存在。該研究也提示了PA亞臨床形式存在的可能性，特別是在血漿腎素活性受到抑制和醛固酮水平較高的情況下。但是由于本研究是一項回顧性研究，在試驗過程中患者鈉和鉀攝入量無法準確估計，且患者未進行PA的確診試驗，所以限制本研究結(jié)果的外推性。如果亞臨床型PA的存在得到證實，可能會對PA的認識、患病率、診斷和治療帶來一定幫助，未來需要進行大規(guī)模的臨床研究以進一步證實[12]。

2 PA確診試驗分析

臨床高度懷疑PA患者的診斷程序可以總結(jié)為三步：篩查、確診和分型[14]。盡管最初的步驟僅僅是基于選擇有明顯特征的患者（2、3級高血壓、頑固性高血壓、低鉀血癥、腎上腺偶發(fā)瘤等），但對于患者和醫(yī)生來說，過程均較為復雜，且耗費時間長[15-16]。

具有PA臨床特征且ARR≥30（某些中心為≥20）的患者需要行確診試驗。目前，有4種經(jīng)典的確診試驗用于臨床評估患者，包括氟氫可的松試驗、鹽水負荷試驗、卡托普利試驗和口服鈉負荷試驗，每種確診試驗均有其優(yōu)點和不足，敏感性和特異性也不相同。因此，需要一種新穎、準確、簡便、安全的確診試驗來改進PA的診斷程序[15]。澳大利亞學者最近提出了坐位鹽水抑制試驗，其大大減少了傳統(tǒng)的仰臥鹽水輸注試驗的時間；研究對坐位鹽水抑制試驗與氟氫可的松試驗進行了比較[17-18]，數(shù)據(jù)顯示，24例受試者中有23例患者結(jié)果具有一致性。一項正在進行的大型研究對坐位鹽水抑制試驗進行下一步評估，如果它與初步研究結(jié)果一致，則有可能推廣應用于臨床。

此外，通過評估促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和醛固酮之間的關(guān)系，出現(xiàn)另一種可能的確診試驗方法[19-20]。Rye等對210例受試者（其中高血壓患者130例）中進行一項前瞻性觀察性研究，在沒有任何腎上腺功能異常的情況下評估地塞米松強化氟氫可的松抑制試驗中的醛固酮水平的變化[21-22]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血壓正常的受試者醛固酮上限水平為3ng/dL，29%的高血壓患者血漿醛固酮水平較高。另一項研究對113例排除PA的患者和62例血壓正常的受試者進行前瞻性研究，所有受試者均口服超低劑量的ACTH，然后進行跑步機測試；結(jié)論是27%的高血壓患者在ACTH刺激后血漿醛固酮水平有顯著升高[23-24]。

雖然新型確診試驗的診斷價值尚不完全明確，但與經(jīng)典的確診試驗相比，不僅有相當?shù)脑\斷效能和臨床應用價值，而且具備耐受性好、操作時間短等優(yōu)點，所以有進一步研究的價值。

3 PA不同亞型分析

PA的定位旨在區(qū)分單側(cè)病變和雙側(cè)病變[25-26]。診斷過程的最后一步對于疾病的正確治療至關(guān)重要，如果是雙側(cè)病變，則使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑；如果是單側(cè)病變，則采用單側(cè)腹腔鏡腎上腺切除術(shù)。目前腎上腺靜脈取血是定位的金標準方法，與腎上腺CT和MRI相比，腎上腺靜脈取血的優(yōu)勢很明確[27-28]。然而，腎上腺靜脈取血在臨床上應用有一定的局限性：首先，它是一種侵入性方法，可能導致嚴重的不良事件，如腎上腺靜脈破裂；其次，它需要技術(shù)熟練的介入放射科醫(yī)生，特別是在右腎上腺靜脈插管時。值得注意的是，右腎上腺靜脈正確插管的不確定性以及頻繁的“灰色地帶”的發(fā)現(xiàn)可能會對采樣結(jié)果的解釋產(chǎn)生重大影響；最后，使用造影劑有引起腎損害的風險。鑒于以上幾個問題，發(fā)展新的非侵入性定位方法成為必要。

現(xiàn)階段有學者提出了幾個臨床預測評分，研究證實預測評分的診斷價值有限[29]。然而，研究者一直致力于對新的功能成像技術(shù)的發(fā)展，最近提出了一種選擇性CYP11B2抑制劑，該抑制劑是一種正電子發(fā)射斷層成像的放射性示蹤劑[30]。研究顯示，CXC趨化因子受體4型（CXCR4）在腎上腺醛固酮腺瘤、正常腎上腺醛固酮分泌組織和腎上腺皮質(zhì)中高表達，而在大多數(shù)無功能性腎上腺偶發(fā)瘤中未見表達。另一項研究對9例醛固酮腺瘤患者進行了正電子發(fā)射斷層掃描，結(jié)果表明，在醛固酮瘤瘤中示蹤劑攝取量明顯增加，這提示了一種潛在的可行的，可能替代腎上腺靜脈取血的方法[31-32]。

4 PA分子機制和治療進展分析

目前已發(fā)現(xiàn)4種家族性醛固酮增多癥類型：家族性醛固酮增多癥Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型。在此背景下，編碼G蛋白激活的內(nèi)向整流K+通道4（GIRK4）的KCNJ5基因突變被證實與家族性和散發(fā)性形式的PA的發(fā)病機制有關(guān)[33-34]。大環(huán)內(nèi)酯類藥物最近被證明能糾正轉(zhuǎn)染KCNJ5突變的HEK293 T細胞的異常電生理，而對野生型KCNJ5沒有任何作用[35]。還有研究[36]納入7例醛固酮腺瘤患者評估大環(huán)內(nèi)酯類藥物對CYP11B2表達和醛固酮合成的影響，研究觀察到克拉霉素下調(diào)了CYP11B2基因的表達，兩種不同突變的PA患者體外分離的CD56+細胞醛固酮分泌分別增加60%和70%；然而，克拉霉素對野生型PA的CD56+細胞無效。本研究為PA的治療提供另一種可能，但需進一步驗證[37]。

另一種治療方法的研究目前處于臨床前階段。E3泛素連接酶（Siah1）可以調(diào)節(jié)腎上腺組織和醛固酮分泌[38]，小鼠Siah1的丟失導致Siah1底物PIAS1的表達增加，PIAS1是一種與抑制LXR相關(guān)的E3 SUMO連接酶修飾蛋白，LXR是人類腎上腺中膽固醇水平的主要調(diào)節(jié)因子，在PA患者中還發(fā)現(xiàn)了Siah1序列變異。綜上所述，Siah1可能是治療PA的有效靶點。

哇巴因樣因子由腎上腺分泌，對ACTH、血管緊張素Ⅱ和鈉負荷起作用，作用于血管引起血管收縮，最終導致排鈉，其作用與醛固酮相反。在PA的背景下，持續(xù)升高的鈉狀態(tài)可能增加哇巴因樣因子的合成，進而加重心血管系統(tǒng)的損傷。因此，在未來的研究中，哇巴因類因子拮抗劑與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑聯(lián)合治療PA可能有臨床意義。

5 總結(jié)和展望

綜上所述，在過去的十年中，一些對PA領(lǐng)域的新見解已經(jīng)被注意到。對這種疾病潛在的亞臨床形式的評估可以極大地拓寬臨床醫(yī)生對PA的病理生理學的認識，以及未來的預防策略。此外，還需要簡化診斷程序。為此，評估新的、更便宜和更可行的測試和成像方法具有重要的臨床意義。

PA研究的最大進展與疾病的分子機制和新的潛在的治療選擇（Siah1的拮抗、哇巴因樣因子以及大環(huán)內(nèi)酯類藥物）有關(guān)，進一步的研究則需要高質(zhì)量的多中心隨機對照研究以證實。