四妙勇安湯在心血管疾病中的應(yīng)用及作用機(jī)制研究進(jìn)展

楊志玲，劉 真2，孟云輝2，馬曄清

四妙勇安湯首記載于漢代《華佗神醫(yī)秘傳·卷五·華佗外科秘傳》中但無方名，為治脫疽神方。清末醫(yī)家鮑相璈將其收錄于《驗(yàn)方新編》中，并將其命名為“四妙勇安湯”，其由金銀花(3兩)清熱解毒為君藥；玄參(3兩)滋陰清熱涼血散結(jié)為臣藥；佐藥當(dāng)歸(2兩)活血散瘀，去君臣藥寒滯之弊；生甘草(1兩)解毒和中為使藥。此方組方嚴(yán)密，清而不燥、寒而不滯、潤而不膩、滋而能通的配伍，達(dá)到清熱解毒、活血散瘀的功效。此方最早為治療外科熱毒型脫疽的著名古方，近年來，因西醫(yī)理論中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病與脫疽的病理基礎(chǔ)相同，均為血管病變，根據(jù)“異病同治”的治療原則，中醫(yī)學(xué)亦認(rèn)為二者有共同的病機(jī)：熱毒血瘀。近年來，許多學(xué)者運(yùn)用此方加減對冠心病(coronary heart disease，CHD)、急性冠脈綜合征、心力衰竭、心律失常、高血壓病等心系疾病進(jìn)行了系統(tǒng)科學(xué)的臨床及實(shí)驗(yàn)研究。現(xiàn)就四妙勇安湯在心系疾病中臨床應(yīng)用、實(shí)驗(yàn)研究及作用機(jī)制研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 在心血管疾病中的應(yīng)用

1.1 動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化為動(dòng)脈硬化中最為重要的病理類型，具體病因尚不十分明確，中醫(yī)學(xué)沒有此病名，根據(jù)病理及表現(xiàn)可歸為“瘀證、脈痹”范疇。其病機(jī)為痰瘀互結(jié)，經(jīng)脈臟腑受損，主要累及主動(dòng)脈等大型彈力型動(dòng)脈及常見的冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈的中型肌彈力型動(dòng)脈，導(dǎo)致各種心腦血管疾病的發(fā)生。動(dòng)脈粥樣硬化病理機(jī)制研究中，1999年Ross[1]提出“慢性炎癥學(xué)說”，指出動(dòng)脈粥樣硬化改變是慢性炎癥的不同階段，被普遍接受。一定階段中炎癥變化直接反映了熱毒的趨向，病至后期痰瘀內(nèi)滯、熱毒陰虛，臟腑失調(diào)受損，進(jìn)而損傷脈道，致使斑塊的形成[2]。近年來，中醫(yī)藥在防治動(dòng)脈粥樣硬化疾病過程中呈現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。張軍平等[3]的實(shí)驗(yàn)研究表明，四妙勇安湯能夠通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性等機(jī)制發(fā)揮抗家兔早期動(dòng)脈粥樣硬化的作用。張軍平等[4]進(jìn)一步研究顯示，四妙勇安湯可以降低斑塊區(qū)核因子-κB及炎癥因子的表達(dá)。許穎智等[5]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，四妙勇安湯能夠降低動(dòng)脈粥樣硬化易損指數(shù)，下調(diào)炎癥因子反應(yīng)水平。這些都與其清熱解毒、活血化瘀的作用有關(guān)。

1.2 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病，亦稱缺血性心臟?。灰蚝?、飲食、情志等多因素致心脈失養(yǎng)、不暢，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇。冠心病是嚴(yán)重威脅人類健康的心血管系統(tǒng)常見病、多發(fā)病。近年來，應(yīng)用四妙勇安湯治療冠心病心絞痛(angina pectoris，AP)及心肌梗死取得了滿意的療效。

1.2.1 心絞痛 心絞痛是冠心病的一個(gè)重要臨床癥狀，若心絞痛持續(xù)發(fā)作，得不到及時(shí)緩解則可能發(fā)生急性心肌梗死。其中穩(wěn)定型心絞痛，是在冠狀動(dòng)脈固定性狹窄或心臟瓣膜病的基礎(chǔ)上，由于心臟負(fù)荷的突然增加，心肌血氧不平衡而發(fā)為心絞痛?；莼踇6]觀察四妙勇安湯加味治療氣滯血瘀證穩(wěn)定型心絞痛病人的臨床療效，發(fā)現(xiàn)其療效確切，并能改善病人的臨床癥狀和血脂水平。王未寒等[7]采用四妙勇安湯加味治療心血瘀阻證心絞痛，發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯組心絞痛緩解總有效率達(dá)90.00%，且發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、心電圖均有明顯改善，可能與四妙勇安湯加味可以擴(kuò)張血管以減少痙攣血管的血流阻力，增加血流量，改善微循環(huán)，達(dá)到“通則不痛”的目的有關(guān)。王未寒等[8-9]進(jìn)一步研究顯示，四妙勇安湯組可明顯改善病人心率變異性，即心臟自主神經(jīng)功能，亦可明顯改善病人心肌缺血總負(fù)荷(TIB)，使心肌缺血程度得到改善。不穩(wěn)定型心絞痛屬于急性冠脈綜合征，危險(xiǎn)性極高，及時(shí)選擇相應(yīng)治療可明顯降低病死率。付達(dá)等[10]研究認(rèn)為 “毒”“瘀”為急性冠脈綜合征的主要病因病機(jī)，并采用四妙勇安湯治療急性冠脈綜合征取得較好療效。朱晨[11]研究發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯加減治療不穩(wěn)定型心絞痛，可以減少發(fā)病次數(shù)和持續(xù)時(shí)間，改善病人血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)而緩解臨床癥狀。高慧等[12]研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定型心絞痛多表現(xiàn)為胸悶、心悸、口干、口苦、大便干、舌暗紅、苔黃膩、脈滑等一派熱、瘀、痰毒互結(jié)之象，應(yīng)用四妙勇安湯治療心絞痛有效率為88%，心電圖療效總有效率為58%。何學(xué)春[13]采用四妙勇安湯、枳實(shí)薤白桂枝湯合方輔助西藥治療不穩(wěn)定心絞痛的總有效率為94.1%，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.9%。

1.2.2 急性心肌梗死 急性心肌梗死是由于不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊伴發(fā)斑塊內(nèi)出血、血栓形成管腔閉塞等不同程度的繼發(fā)性病理改變的冠心病急性發(fā)病的臨床綜合征，病情危急，病死率高，嚴(yán)重危害著人們的健康。急性心肌梗死屬于中醫(yī)“胸痹、真心痛”范疇，臨床典型表現(xiàn)為持續(xù)的胸骨后劇痛，含服硝酸甘油不能緩解，伴有心煩不安、心悸、乏力等，病機(jī)為心脈閉阻不通，心失所養(yǎng)。病位在心，多以心氣虛為本，血瘀為標(biāo)?！秲?nèi)經(jīng)》云：“營氣不從，逆于肉理，乃生癰腫”。中醫(yī)認(rèn)為營氣行于脈道之中，脈道通暢，則氣行，因情志不舒、過食肥甘厚味等，致瘀痰內(nèi)生，脈道不暢，日久化火，毒熱蘊(yùn)結(jié)，使脈絡(luò)痹阻，不通則痛，發(fā)為真心痛。根據(jù)以上理論，急性心肌梗死早期辨證為熱毒血瘀。魏運(yùn)湘等[14]采用四妙勇安湯加味治療急性心肌梗死病人，結(jié)果顯示四妙勇安湯加味治療可改善病人心肌供血，其機(jī)制可能與提高缺血心肌組織超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)含量，清除病人體內(nèi)氧自由基，從而保護(hù)缺血心肌的繼發(fā)性損傷作用有關(guān)。張淑芹等[15-16]研究顯示，運(yùn)用四妙勇安湯合失笑散治療熱毒內(nèi)蘊(yùn)、絡(luò)脈瘀滯型急性心肌梗死病人，可明顯改善病人血液流變學(xué)指標(biāo)、超敏C反應(yīng)蛋白及心臟功能，抗炎作用明顯。周冰[17]研究顯示，四妙勇安湯可以減輕急性心肌梗死病人心肌損傷程度，從而降低心血管不良事件的發(fā)生率。朱安軍[18]觀察四妙勇安湯對急性非ST段抬高心肌梗死后心臟功能的影響，結(jié)果顯示，四妙勇安湯可通過抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷而防止心室重塑。急性心肌梗死時(shí)再灌注治療是首選，但溶栓后存在一定程度的心肌異常修復(fù)、血管內(nèi)皮異常生長、炎性細(xì)胞浸潤等弊端。張淑芹[19]采用四妙勇安湯合失笑散治療前壁ST段抬高型急性心肌梗死，結(jié)果顯示四妙勇安湯合失笑散可以提高血管再通率，改善預(yù)后；嚴(yán)恒等[20]研究發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯組治療后TIMI血流Ⅲ級比例明顯高于常規(guī)治療組；蘇炳偉[21]的研究也證實(shí)了上述觀點(diǎn)。

1.3 高血壓病 高血壓病是以體循環(huán)中動(dòng)脈壓力增高為主要臨床特征的心血管疾病。中醫(yī)學(xué)并無此病名，因其主要以眩暈、頭痛、失眠、煩躁易怒等臨床表現(xiàn)為主，故將其歸入“眩暈、頭痛”范疇。蔣士生等[22]運(yùn)用四妙勇安湯加減治療高血壓腦出血的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，治療組病人應(yīng)用此方后可平穩(wěn)血壓，隨訪病人血壓均維持在正常水平。侯彥宏等[23]探究四妙勇安湯活性部位對一氧化氮合成酶抑制劑誘導(dǎo)的高血壓大鼠血管重構(gòu)的作用顯示，其活性部位具有降低血壓、改善血管重構(gòu)的作用。王展印等[24]的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，注射用脈絡(luò)寧(四妙勇安湯中藥復(fù)方注射劑)低、中、高劑量均能明顯降低自發(fā)性高血壓大鼠血壓。

1.4 心律失常 心律失常是心臟激動(dòng)的頻率、節(jié)律、激動(dòng)部位、傳導(dǎo)速度、激動(dòng)次序的紊亂。心房顫動(dòng)是激動(dòng)形式異常的主動(dòng)異位心率，是常見的心律失常之一。發(fā)作時(shí)突感心中急劇跳動(dòng)，心煩不安，脈來急數(shù)。心房顫動(dòng)可分為虛證、實(shí)證，實(shí)證為痰瘀互結(jié)，郁而化熱，治療上采用四妙勇安湯清解郁熱、活血通絡(luò)。劉興明等[25]采用加味四妙勇安湯治療心房顫動(dòng)40例，結(jié)果顯示，治愈6例，有效31例，無效3例，總有效率達(dá)92.5%，提示四妙勇安湯加味治療心房顫動(dòng)療效明顯。

1.5 病毒性心肌炎 病毒性心肌炎是病毒感染(多見于柯薩奇B組病毒)造成的心肌非特異性炎癥損害。中醫(yī)認(rèn)為因體質(zhì)虛弱，所謂“邪之所湊，其氣必虛”，又復(fù)感溫?zé)岵⌒?，溫毒之邪犯及心脈發(fā)為本病。病位在心，正氣不足為本，熱、瘀、濕、痰為標(biāo)。周向鋒等[26]運(yùn)用四妙勇安湯加減治療病毒性心肌炎 31例，服中藥20～30劑，隨訪半年，90%病人癥狀基本消失，心電圖恢復(fù)正常。陳振益[27]用四妙勇安湯合生脈散加味治療病毒性心肌炎，治療時(shí)間2個(gè)月，共服藥63劑，脈證、心電圖均恢復(fù)至正常狀態(tài)。

1.6 心力衰竭 心力衰竭是各種器質(zhì)性或功能性心臟疾病導(dǎo)致心室充盈和(或)心室泵血功能低下而引起的一組復(fù)雜的臨床綜合征。因心肌收縮力降低，前負(fù)荷、后負(fù)荷增加，嚴(yán)重心律失常等因素導(dǎo)致的慢性心力衰竭是病人死亡的主要原因。屬于中醫(yī)學(xué)“怔忡、水腫、喘證”等范疇。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，氣滯血瘀是慢性心力衰竭的常見證型。周凌云等[28]研究顯示，四妙勇安湯加味治療氣滯血瘀型慢性心力衰竭，可明顯改善病人血液流變學(xué)及血脂各項(xiàng)指標(biāo)。邢月朋認(rèn)為在慢性心力衰竭晚期，陽氣虛衰，血瘀水停毒損，治當(dāng)益氣溫陽、化瘀利水解毒，方選葶藶生脈五苓飲加減，方合四妙勇安湯解毒活血，臨床療效明顯[29]。

2 四妙勇安湯作用機(jī)制研究

2.1 抗炎作用 炎癥反應(yīng)是由感染或非感染因素作用后發(fā)生的免疫反應(yīng)，是由多種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)參與的復(fù)雜過程。機(jī)體的炎癥反應(yīng)與中醫(yī)熱毒有相似之處。邪毒侵入機(jī)體致使氣血運(yùn)行受阻，脈絡(luò)瘀阻，郁而化熱，熱而傷陰，從而引發(fā)多種變證。熱、毒、痰、瘀貫穿于冠心病病機(jī)始終[30]。四妙勇安湯中藥物互相配伍，活血通絡(luò)的同時(shí)兼顧清熱解毒，從根本上解決病因。越來越多的研究證實(shí)，四妙勇安湯對不同種類的炎癥均有抑制作用。王道成等[31]研究顯示，四妙勇安湯加味具有抑制炎性因子分泌、降低血脂代謝的作用，進(jìn)而預(yù)防動(dòng)脈硬化。高慧等[32]研究發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯可有效地抑制人缺氧內(nèi)皮細(xì)胞炎性因子的釋放，并促進(jìn)血管新生，對損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用。

2.2 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管新生的作用 血管新生的過程中，內(nèi)皮細(xì)胞的增殖起著至關(guān)重要的作用，多項(xiàng)研究證實(shí)四妙勇安湯促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖是促進(jìn)血管新生的主要機(jī)制。劉真等[33]經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯通過增強(qiáng)細(xì)胞活性、減少細(xì)胞毒性損害、促進(jìn)血管新生而發(fā)揮保護(hù)受損內(nèi)皮細(xì)胞的作用。張淑芹等[34]研究顯示：四妙勇安加味可促進(jìn)心肌梗死大鼠內(nèi)皮生長因子的釋放，進(jìn)而使梗死心肌血管得以新生，病情得到改善。內(nèi)皮細(xì)胞的增殖是血管新生的首要條件，王筠等[35]研究認(rèn)為四妙勇安湯可加快血管的新生和促進(jìn)組織損傷的修復(fù)。

2.3 降脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用 動(dòng)脈粥樣硬化及高脂血癥是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的重要病理機(jī)制。朱宏斌等[36]研究四妙勇安湯對動(dòng)脈粥樣硬化大鼠脂質(zhì)代謝的影響，四妙勇安湯可以舒張血管，清除氧自由基，保護(hù)血管內(nèi)皮，防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，其機(jī)制與升高谷胱甘肽過氧化物酶(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮合酶(NOS)、抗總氧化物能力(AOC)水平，降低黃嘌呤氧化酶(XOD)水平有關(guān)。彭立等[37]在四妙勇安湯穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用研究中發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯在增加斑塊纖維帽厚度和肌動(dòng)蛋白含量，減少脂質(zhì)核心和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達(dá)的作用優(yōu)于辛伐他汀，并可通過抑制炎癥反應(yīng)、基質(zhì)降解及脂質(zhì)沉積進(jìn)而穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。朱宏斌等[38]在四妙勇安湯防治動(dòng)脈粥樣硬化的研究中發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯不但可以抑制炎癥反應(yīng)，而且可顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化大鼠總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白水平。劉蓓等[39]認(rèn)為四妙勇安湯活性部位可能通過其加速脂質(zhì)的代謝及抑制炎性反應(yīng)的機(jī)制降低載脂蛋白E基因缺陷(ApoE-/-)小鼠血清TC、三酰甘油水平，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。許穎智等[40]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，四妙勇安湯能夠抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)MMP-9和核因子-κB的高表達(dá)，從而抑制斑塊內(nèi)及纖維帽部位的基質(zhì)降解。

2.4 抗凝作用 現(xiàn)代研究表明，心血管疾病的發(fā)生基礎(chǔ)為血小板過度聚集、高血液黏稠度、凝血活性增強(qiáng)、血栓等。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血瘀貫穿心系疾病的始終。陳真等[41]研究結(jié)果表明，四妙勇安湯提取物具有明顯的抗凝、抑制血栓形成的作用。郭海軍等[42]進(jìn)一步證實(shí)了臨床上將四妙勇安湯用于深靜脈血栓等血管疾病的有效性。

3 小結(jié)與展望

隨著社會(huì)的飛速發(fā)展，人民生活水平的顯著提高，伴隨而來的飲食不節(jié)、作息不規(guī)律、情志失調(diào)等因素易使邪毒入侵心脈，致使心脈不暢，瘀毒阻滯脈絡(luò)，日久郁而化熱，使臟器損害，導(dǎo)致冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、急性冠脈綜合征等多種心系疾病。近年來根據(jù)“異病同治”的辨證論治思想，四妙勇安湯在心血管疾病中的應(yīng)用報(bào)道屢見不鮮，打破了其為外科專用方劑的傳統(tǒng)用藥思路。許多學(xué)者進(jìn)行了大量的臨床及實(shí)驗(yàn)研究，確定了其通過抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、促進(jìn)血管新生等作用對心血管疾病的確切治療效果，但四妙勇安湯對心血管疾病的作用機(jī)制尚未完全清楚。因此，進(jìn)一步深入研究四妙勇安湯在治療心血管疾病中的各種作用機(jī)制，將會(huì)為心血管疾病的臨床治療提供可靠的理論依據(jù)。