抑郁癥與血小板關聯(lián)性的研究進展

抑郁癥不僅給病人帶來極大的精神痛苦，而且可引起病人炎癥反應、神經內分泌功能紊亂等[1]。血小板在其顆粒中含有大量促炎癥和免疫調節(jié)生物活性化合物，其在心血管疾病、凝血系統(tǒng)以及炎癥等方面發(fā)揮了重要作用。精神障礙性疾病與血小板激活、平均血小板體積(MPV)、血小板計數(PLT)相關。本研究對抑郁癥與血小板參數以及血小板激活相關性的研究進展進行綜述。

1 血小板

血小板是3種血細胞(紅細胞、白細胞、血小板)中最小的，它沒有細胞核，來自哺乳動物骨髓巨核細胞的細胞質裂解具有生物活性的小塊胞質，隨后進入血液循環(huán)，存活時間7～10 d。血小板具有黏附、釋放、聚集、收縮、吸附五大功能，在炎癥性疾病、血管性疾病中具有重要作用[2]。血小板含有3種重要的儲存顆粒以及血小板膜(糖蛋白、磷脂)，其中儲存顆粒包括α顆粒、致密體顆粒、溶酶體顆粒，α顆粒包含了大部分的促炎和免疫調節(jié)因子以及黏附分子[3]。

2 抑郁癥與炎癥、血小板相關

炎癥可能參與抑郁癥假說，最早是由Smith[4]提出的，炎癥假說認為：應激刺激引發(fā)炎癥過程，進而使5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)和下丘腦-垂體-腎上腺軸(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA or HTPA axis)的正常生理功能發(fā)生改變，最終導致抑郁癥的發(fā)生[5]。而前炎癥因子可引起5-HT異常以及HPA功能亢進[6]。其中促炎癥細胞因子，主要包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素1(interleukin-1，IL-1)、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、白細胞介素8(interleukin-8，IL-8)。

血小板及其產物直接或間接地參與炎癥反應的發(fā)生、發(fā)展過程。這可能與機體在炎癥過程中，血小板能識別與炎癥相關的病原微生物及其產生的各種信號有關，血小板被活化后可以產生大量的細胞因子和趨化因子，從而產生多種免疫效應及調節(jié)功能[7]。在細胞因子方面，血小板中含有的CD40配體(CD40L)是一種膜轉移蛋白，通過與相應受體CD40結合后誘導內皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞分泌大量細胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-8[8]。研究認為，活化的血小板可表達 IL-1和 IL-6，其能誘導內皮細胞表達黏附分子，促進單核細胞、中性粒細胞等黏附到內皮細胞上，同時促進內皮細胞合成和分泌趨化因子，進一步提高血管通透性和白細胞募集趨化效應，參與炎癥反應[9]。

3 抑郁癥與心血管疾病、血小板激活相關

抑郁癥病人存在血小板激活[10]，抑郁癥病人的5-HT系統(tǒng)、腦神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)系統(tǒng)在激活血小板中發(fā)揮重要作用。其中5-HT作為外周血小板激活劑之一，5-HT刺激會引起抑郁癥病人更加廣泛的血小板聚集和更強烈的信號反應[11]， 5-HT受體-G蛋白偶聯(lián)-環(huán)磷酸腺苷信號通路下誘發(fā)鈣內流，激活血小板[10]。BDNF系統(tǒng)中轉換生長因子β1、纖維蛋白原、P選擇素、血小板第4因子(PF4)都在炎癥反應中起到血小板活化作用[12]。Can等[13]研究表明，抑郁癥患兒的血小板活性較健康對照組升高。

研究表明，抑郁癥病人增加了心血管疾病的患病率，如邸云翔等[14]采集47例確診的抑郁癥病人和47名健康人24 h動態(tài)心電圖，分析心率變異性(HRV)指標及心律失常的發(fā)生率，結果顯示抑郁癥病人易發(fā)生室上性心律失常。臨床上，較多已確診的抑郁癥病人會出現胸悶、心悸等與心血管事件相似的軀體癥狀，現在國內外研究大部分說明血小板激活在此二者的相關性中起到至關重要的作用[10，15]。

抑郁癥主要通過增強血小板活性、炎癥反應等生物學機制影響冠心病、動脈粥樣硬化[10]。動脈粥樣硬化是一個由血小板、白細胞介導的最終導致內皮功能受損的一個過程，在炎癥反應過程中，血小板的激活起著重要作用[15]。有研究顯示，心率變異的抑郁癥病人可能通過血小板聚集、炎癥刺激和脂質代謝的改變促發(fā)早期動脈粥樣硬化和(或)加速動脈粥樣硬化的進程，最終出現冠心病[16]。Bruce等[17]研究發(fā)現，合并缺血性心臟病的抑郁癥病人，其循環(huán)血小板經歷了一個由血小板應答級聯(lián)至不可逆分泌的過程。Davidson[18]發(fā)現抑郁癥合并心肌梗死病人較僅有心肌梗死病人的血小板活性更高，血小板炎癥性反應增強。

4 血小板與抑郁癥的相關性

血小板α顆粒包含的炎性細胞因子不僅增強了免疫炎癥反應，如發(fā)熱、腫脹、疼痛等，也進一步誘發(fā)了悲觀厭世、睡眠障礙、疲乏、厭食等與抑郁癥相關的臨床癥狀[19]。不僅如此，外周血液中大部分5-HT、BDNF均來源于血小板，在5-HT攝取、儲存和代謝方面，血小板5-HT與中樞5-HT有相似的5-HT2A受體，相同的5-HT基因編碼，血小板5-HT已被看作是研究中樞神經系統(tǒng)5-HT攝取和釋放的模型[20]，進一步印證了血小板與抑郁癥密切相關[21-22]。

4.1 MPV與抑郁癥 MPV是血小板體積的平均值。抑郁癥病人存在血小板過度激活及炎癥反應[10]，MPV與血小板激活及炎癥反應呈正相關[23]。抑郁癥病人MPV升高，其機制為精神障礙性疾病病人的交感神經、皮質醇及兒茶酚胺水平皆升高，腎上腺素激活腎上腺受體致MPV升高[11]。Lee等[24]研究發(fā)現MPV在精神分裂癥病人中含量上升，其中MPV受血小板生成素和其他免疫細胞因子(如IL-6和TNF-α)調節(jié)，精神分裂癥病人上述調節(jié)通道失調。有研究觀察了2 286名參與者，其中289名參與者診斷為重癥抑郁癥，結果顯示重度抑郁癥病人MPV較無抑郁癥者升高[25]，Cai等[26]的研究支持了該觀點，但進一步說明MPV并不隨著抑郁癥分值增大而增加。在抗抑郁癥疾病方面，抑郁癥病人服用西酞普蘭后，MPV水平下降，減少了血小板激活[27]。研究發(fā)現，冠心病合并抑郁組病人MPV水平較冠心病無抑郁組高[28]。

4.2 PLT、血小板比容(PCT)及血小板分布寬度(PDW)與抑郁癥 研究表明，PLT與炎癥性疾病相關[29]，如國外研究指出，具有自殺想法的抑郁癥青少年病人較健康者PLT升高[30]。國內研究中，31例住院女性病人抗抑郁治療后MPV、PLT較治療前下降[31]。楊瑾嘯等[32]研究認為非冠心病抑郁癥病人較非冠心病非抑郁癥病人的MPV、PDW、PLT升高，其可能的機制為MPV、PDW體現為大血小板，可增強血小板活性，最終發(fā)生抑郁癥、冠心病。總之，抑郁癥與PLT、MPV、PDW存在相關性，但目前尚無PCT與抑郁癥的相關性文獻研究。

5 抗炎性細胞因子、抗抑郁藥物、抗炎藥物之間的關系

眾多文獻表明，炎性細胞因子與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關，而抗炎性細胞因子如白介素10 (interleukin-10， IL-10)、白介素1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist， IL-1RA)、白介素 4 (interleukin-4，IL-4)、白介素 13(interleukin-13，IL-13)等對改善抑郁癥狀有良好作用，其中以IL-10最為重要[33]。眾多抗抑郁藥物具有抗炎作用[34]，大部分都與抗炎性細胞因子相關。如去甲丙咪嗪和氟西汀都可以抑制接觸性超敏反應，并升高 IL-10 的血清水平[35]；而氟西汀與金剛烷胺的聯(lián)合干預提高了強迫游泳應激大鼠的血清IL-10水平[36]。

如炎癥假說為抑郁癥的病因之一，那么臨床上抗炎藥物可能具有抗抑郁效果。有文獻報道，在C反應蛋白、TNF-α高于正常水平時，TNF-α單克隆抗體英利昔單抗在治療炎癥病人時有明顯的抗抑郁效果[37]。非甾體抗炎藥乙酰乙酸單獨使用時有抗抑郁作用，而與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用時可增強SSRI的抗抑郁效果[38]。塞來昔布與氟西汀合用的抗抑郁效果優(yōu)于單獨使用氟西汀[39]。當然目前該方面的研究仍較為有限。

綜上所述，抑郁癥與炎癥存在復雜的聯(lián)系，而血小板在當中扮演著重要角色。抑郁癥與血小板激活、MPV、PLT存在正相關可能，這為提高臨床一線抗抑郁藥物的療效以及新型抗抑郁藥物研究提供了新的思路。