基于“正虛致痹”理論探討“久病入絡”與骨質疏松癥的相關性機理

史恒蔚 李紅專 馬同 李非 薛旭 李百通 張敏

1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730030 2.甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050

骨質疏松癥(OP)是一種以骨量丟失和骨組織微觀結構破壞為特征的全身性骨疾病[1]。有研究[2]表明，全球約1/3的50歲以上女性和1/5的50歲以上男性受到OP的危害，其發病率居世界常見慢性病發病率的第7位，給廣大患者帶來了嚴重負擔。因疾病初期相關癥狀表現不明顯，往往不被患者察覺重視，因此OP又被稱為“沉默的流行病”[3]。隨著我國老年人口的增加，OP發病率不斷上升，對該病的防治刻不容緩，近年來，中醫基礎理論在指導OP的防治過程中展現出巨大的優勢。中醫“正虛致痹”、“久病入絡”理論是祖國醫學疾病防治的重要指導思想之一，該理論與部分現代分子生物學、信號傳導通路等相關基礎研究結果相互印證，對OP的防治具備一定指導性。本文作者通過查閱大量國內外文獻，對中醫理論“久病入絡-正虛致痹-骨質疏松癥”相關機理做一總結探討，以期對OP防治提供中醫藥應用理論依據。

1 “正虛致痹”的病因病機

骨痹的發病與各臟腑功能活動密切相關[4]。其中“腎虛”為重要致病因素，“脾虛”為主要病機，“肝虛”為重要病機，并與“氣血虧虛”緊密聯系。虛證日久，氣血失充，機體不榮，肌肉筋骨失養以致痿廢不用，日久成“痹”。

1.1 “腎虛”致痹

《素問·上古天真論》曰：“三八，腎氣平均，筋骨勁強”強調了腎“在體為骨、主骨生髓”的重要功能，人體腎精充盈，則髓海得養，骨骼系統發育迅速[5]。《素問·調逆論》曰：“腎者水也，而生于骨，骨不生則髓不能滿，故寒甚至骨也”。說明若先天稟賦不足或后天腎精失充，則腎精虧損，髓海不充，骨無以養，日久骨枯髓空，發為骨痹[6]。現代醫學研究[7]證實，腎臟不僅僅是一個解剖學單位，還是涉及機體內分泌系統，參與人體新陳代謝、激素調控及體液循環等多環節的綜合體。研究[8]表明，人體循環過程中促紅細胞生成素 (erythropoietin，EPO)、活性維生素D3[1,25(OH)2D3]、骨形成蛋白7 (BMP-7)及腎遠曲小管分泌的Klotho基因 + 骨骼分泌的成纖維細胞因子23 (FGF23)等活性成分直接或間接影響成骨細胞與破骨細胞間動態平衡。所以說“腎虛”是OP發生發展的重要致病因素之一。

1.2 “脾虛”致痹

中醫理論認為脾為后天之本，氣血生化之源。故《素問·經脈別論》曰：“飲入與胃，游溢精氣……水精四布，五經并行……揆度以為常也”。《素問·痿論》曰：“脾主身之肌肉”“治痿獨取陽明”。說明脾的運化功能調暢，脾氣才能將飲食水谷轉化為精微物質，并輸布于臟腑經絡以濡養四肢百骸[9]。其次，脾主統血，脾氣旺盛，統血于脈中，為骨骼系統源源不斷地提供營養支持。若素體脾虛，飲食不節或勞倦過度，氣血生化乏源，機體無以充養，則人體皮肉筋骨從榮致枯，漸發為“痿”，日久而成“骨痹”。有學者[10]提出OP的發生常伴消化系統疾病，消化系統功能紊亂影響機體對鈣、鐵等微量元素的吸收，從而影響骨的形成。周立飛等[11]將80例PMOP患者分為觀察組和對照組各40例，分別予以降鈣素、鈣劑和補腎健脾湯治療，通過觀測BMD、血清E2、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素(IL-4、IL-6)、胰島素樣生長因子(IGF-1)等相關指標得出，補腎健脾湯在絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)的治療過程中療效顯著。綜上，“脾虛”是OP的主要病機之一。

1.3 “肝虛”致痹

《醫學正傳·氣血》云：“血非氣不運”，肝主疏泄，調暢氣機并主司藏血，肝氣疏泄暢達則全身氣機調和，血在脈中暢流無阻。血液環流周身，對人體的臟腑經絡起到濡養作用，故《素問·五臟生成》提出：“肝受血而能視……指受血而能攝”。肝在體合筋，筋得血養，故而人體四肢百骸得潤，筋骨強壯，活動靈巧自如。《證治準繩·雜病》曰：“肝虛無以養筋，故機關不利”。肝主疏泄功能失常，氣結血滯，不能濡養周生，筋失所養，日久累骨發為骨痹。現代醫學研究[12]指出，肝臟疾病患者常伴有腰背酸痛、脛膝酸軟等骨質疏松的常見癥狀，肝臟代謝紊亂可影響鈣和維生素D、維生素K的正常代謝，使BMD下降，最終導致OP的發生。有學者[13]指出，肝臟疾病主要從遺傳因素、電解質的異常代謝、性腺機能的減退等方面導致肝性骨病。由此看來，肝虛對OP的發病亦具有一定相關性。

1.4 因“氣血虛”致痹

《素問·調經論》曰：“人之所有者，血與氣耳”。中醫理論認為，氣的功能在于維持正常穩定的生命活動，御防外邪的入侵及固攝精血津液。故《難經·八難》曰“氣者，人之根本也”。血是由水谷精微及腎精在其他各臟參與下形成的環流周身的營養物質，發揮濡養及化神作用。因此，《難經·二十二難》提出：“血主濡之”。人體氣血充盛，臟腑功能暢達，則使筋有所養，骨有所充，四肢百骸得榮。若氣血化源不足或病理因素導致氣血虧虛者，則骨骼失于氣血營養，日久而誘發骨痹。研究[14]表明，機體儲存鐵量的多少由血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)反映，SF>1 000 ng/L則診斷為“鐵過載”，鐵過載患者常伴隨骨量減少與骨質疏松進行性加重的發生。在鐵過載誘發PMOP的研究中，徐又佳[15]指出，骨組織中鐵過量，可促進骨組織氧化應激、骨細胞增殖分化異常，進一步促使OP的發生。故“氣血虧虛”與OP的發病關系密切。

綜上所述，OP的發生主要與腎肝脾及氣血虧虛有關，各虛癥可作為單獨的致病因素而發病，從中醫理論的整體觀念出發，各虛癥間亦可相互影響，互為因果，共同誘導OP的發生。正虛則機體不榮，不榮而致痿生痛，日久骨枯髓空。因此，“因虛致痹”理論在指導OP的臨床辨證施治上意義深遠。

2 “久病入絡”理論概述

《素問·痹論》曰：“病久入深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不通，皮膚不營，故為不仁”。說明早在春秋時期“久病入絡”理論就已經開始萌芽。發展到清代由葉天士在臨床實踐觀察的基礎上整合提煉并做出總結，“初病在經，久病入絡”，“初為氣結在經，久則血傷入絡”“病久痛久則入血絡”。絡脈主司通道之職，水谷精微，營血精氣俱過經絡而輸送于周身，內達五臟六腑，外至腠理肌膚，起到潤養作用。臨床對于“久病入絡”的診察主要從“久病”與“疼痛”兩個方面進行。所謂“久病”即指疾病的病程較長，在疾病的診療過程中，病邪的強弱，機體抗邪能力的大小時刻影響病程的長短變化。若邪正相交，一時難祛邪外出，則形成正邪之氣膠著狀態，延長疾病的病程，使疾病纏綿難愈，從而形成“久病”[16]。“疼痛”作為患者的自覺癥狀，其性質多呈刺痛、重痛或刀割樣疼痛，久痛傷絡累及奇經帶脈之隧道，在“久病入絡”理論的辨證中也具有重要意義[17]。“久病入絡”理論以虛、瘀立論，主要從病位、病程、病勢等方面的變化入手，對疾病進行辨證分析，在指導慢性、復雜性、遷延性疾病的治療上意義深遠。

3 “正虛致痹”與“久病入絡”及OP的相關性機理

3.1 “久病入絡”與“正虛致痹”

“正氣”，是對人體正常物質及機體功能活動的總括，最早見于《黃帝內經》：“正氣存內，邪不可干”。清代喻嘉言《醫門法律》曰：“論胃中水谷之精氣，與水谷之悍氣，皆正氣也”。由此可見“正氣”主要來源于水谷精微物質，發揮抵御外邪入侵、運行全身氣血及自我調節的作用[18]。若正氣虧虛，則機體抗邪能力低下，風寒濕邪趁虛而入，從而導致“痹病”發生。“久病”多與慢性疾病相聯系，慢性疾病病因復雜多樣，病程遷延綿長，日久則傷精耗氣導致氣血虧虛，故機體呈現出一派“虛”象[19]。基于此，“久病入絡”、“正虛致痹”理論在疾病的發病過程中皆是以“虛”為主要臨床表現，“虛”則不榮，不榮則致痿致痹而痛，加之六淫邪氣乘虛而入，則漸發為“骨痹”。因此，“久病入絡-正虛致痹”間存在某種因果關系，久病成虛，正虛則致痹，對“骨痹”的產生與發展存在密切相關性。

3.2 “正虛致痹”與OP辨證機理

《靈樞·百病始生》曰：“風雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人。”可見素體虛是一切疾病發生發展的內因，而風雨寒熱等外邪為疾病發生發展的外因，故OP的發生發展主要責之“腎、脾、肝”三臟陰陽表里虛實變化。臟腑虧虛，氣血生成乏源，運行不暢，日久則虛，正氣虛損，無以充養，漸發為“骨痹”。又因“氣為血之帥，血為氣之母”兩者在病理狀態下亦相互影響[20]。氣虛則不能行血以致血結，血虛則不能化氣以致氣虛。人體四肢百骸、五官九竅及筋脈肉皮骨的濡養依賴于五臟六腑的氣血津液功能正常，若氣血失常則骨骼不得充養，骨枯髓減，從而導致OP[21]。“正虛致痹”理論與現代免疫學等相關研究密切相關。陳子燕等[22]指出，中醫理論中的正氣與微生態平衡、免疫物質及功能具有一定相關性。常志芳等[23]指出：免疫因素在OP的發生過程中起到重要調節作用，因免疫系統中的T淋巴細胞通過分泌炎性因子、WNT配體以及骨間質細胞與成骨細胞間的動態平衡受到CD40配體+共同刺激分子干擾，影響了骨的形成和吸收，進一步誘導OP的發生。

3.3 “久病入絡”理論與OP的相關性機理探討

現代醫學研究表明，多種慢性消耗性疾病均可直接或間接影響骨的形成與代謝，從而導致OP的發生，其發生與糖尿病等內分泌疾患、高血壓等心血管疾患及風濕性疾病等慢性疾病密切相關。有數據[24]顯示，在糖尿病患者中，約有50%～66%的患者并發骨量減少，約33%的患者發生糖尿病骨質疏松(diabetic osteoporosis，DOP)，且DOP的發生可能與Wnt/β-catenin信號通路的表達異常有關[25]。史大治等[26]研究206例老年男性發現，高血壓患者的骨質疏松癥發病率顯著高于非高血壓患者，高血壓病主要通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAS)、原發性高血壓、免疫系統及細胞因子、激素水平等方面影響骨代謝進而誘導OP的發生[27]。韓國學者[28]通過對234例類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)患者的觀察研究發現，其中121例(51.7%)達到了世界衛生組織(WHO)的OP診斷標準。在對RA的研究中，絕經、低體重、體力活動減少、激素治療等都是目前公認的可能造成OP的重要危險因素之一[29]。

從“久病入絡”理論出發，糖尿病、高血壓及RA等疾病皆屬中醫“痼疾”范疇。痼疾日久耗傷正氣，正虛則六淫來犯，風寒濕邪附著于骨，發為“骨痹”。其次，久病之下定無完氣，氣損及血，氣血虛弱，臟腑虛衰，正氣不足，以致筋脈肉皮骨無所充養，直接或間接導致OP的發生發展。綜上所述，“久病入絡”與“正虛致痹”理論在OP的辨證防治上有一定指導意義。

4 總結與展望

OP作為涉及多系統、多途徑致病的慢性復雜性骨病，對中老年患者的生活質量危害巨大。該病初期發病隱匿，往往缺乏典型的臨床表現，待到骨質疏松性骨折(osteoportic fracture，OPF)等嚴重并發癥出現后方才引起人們的警覺，因此臨床上并不能對其做到早發現、早重視、早治療[30]。中醫藥因其整體思維、辨證施治、效果優良等特點在OP的防治中顯現出獨特優勢，中醫“久病入絡”理論以“慢病”、“虛病”為主要特征，而腎虛、脾虛、肝虛、氣血虛等又是OP發病的重要致病因素，符合OP“正虛致痹”理論。本文作者通過查閱大量國內外文獻，對中醫“久病入絡-正虛致痹-骨質疏松癥”相關性機理做一總結探討，以期對OP防治提供新思路。但必須承認的是OP的發病原因及其治療涉及現代分子生物學、信號傳導通路、基因蛋白表達等專業領域，目下研究雖取得了一定的成果，但目前尚沒有取得突破性進展，亦缺乏循證醫學證據佐證，這將是我們今后研究的方向與動力。