超聲影像組學在評估甲狀腺乳頭狀癌淋巴結轉移中的應用進展

鐘依凡，周 樂，孫 輝

(吉林大學中日聯誼醫院 甲狀腺外科/吉林省外科轉化醫學重點實驗室/吉林省甲狀腺疾病防治工程實驗室，吉林 長春130033)

甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是甲狀腺惡性腫瘤最常見的組織學類型，占80%以上[1,2]。PTC病人預后良好，其死亡率低于10%[3,4]。然而，PTC的特點是頸部淋巴結轉移(LNM)的發生率較高，約占所有病例的30-90%，與復發相關，并可能會降低病人的生存率[3-9]。LNM的存在影響著治療方案的選擇和病人的管理[9]。因此，術前準確評估頸部淋巴結(LN)的狀態對PTC病人具有重要意義。

傳統的影像學檢查在術前評估LNM中起著重要的作用[4]。然而淋巴結狀態的表征在腫瘤成像領域中仍是一個眾所周知的難題。超聲US被廣泛推薦用于術前LNM的評估[10]。但其依賴操作者的經驗，并且在評估后咽部，胸骨后和縱隔時有局限性[11-14]。以往的研究表明，單純應用傳統超聲在PTC中央組淋巴結轉移的術前檢測中敏感度較低(23%-38%)[4,9,15-19]。

影像組學是一種新興技術，它從醫學圖像中挖掘深層信息，提取肉眼無法識別的高通量特征，并將關鍵特征組合成一種生物標志物(影像組學特征)，用于腫瘤的檢測、診斷、治療策略選擇、預后推斷及腫瘤復發評估，以協助臨床決策支持[20-25]。近年來，影像組學領域發展迅速，基于超聲圖像的影像組學分析在PTC淋巴結轉移的術前評估中展現了潛在的能力。本綜述將概述經典的超聲影像組學工作流程，及其在PTC中檢測LNM的應用進展、局限性及未來的發展方向。

1 影像組學工作流程

影像組學定義為定量映射，即提取、分析與預測目標(例如臨床終點和基因組特征)有關的大量醫學圖像特征并建立模型[26]。值得一提的是，雖然影像組學和紋理分析(TA)被用來指類似的分析過程，但人們普遍認為影像組學更加廣泛并且包括TA[27，28]。熟悉典型的影像組學工作流程對了解影像組學及其應用是十分重要的。在術前評估PTC的LNM相關研究中，影像組學分析已經在US圖像中廣泛應用。其工作流程相似，可以分為5個步驟：①數據采集：包括獲取合適的病人、高質量和標準化的醫學成像和/或臨床信息。②圖像分割：利用成像軟件(如3D-Slicer、ITK-SNAP)手動、半自動、全自動的分割方法獲取感興趣區域(ROI)。③特征提取：從ROI中獲取影像組學特征，主要包括一階直方圖特征、形態特征、基于統計學的紋理特征，包括灰度共生矩陣、灰度游程矩陣、灰度大小區矩陣、灰度依賴矩陣、鄰域灰度差分矩陣和濾波器特征如小波特征等[27]。④特征選擇：通過統計學分析降低維度，保留具有魯棒性(robustness)的影像組學特征。⑤模型的建立和驗證：利用機器學習算法及統計學方法構建并驗證影像組學模型。在圖像生物標志物標準化倡議(IBSI)的參考文件中提供了一個更完整的影像學工作流程[29]，有助于更好的進行影像組學分析。

2 超聲影像組學在評估PTC淋巴結轉移中的應用

2.1 基于原發灶圖像的研究

在一項較早的研究中，Kim等[30]回顧性分析361名甲狀腺微小乳頭狀癌病人原發灶的直方圖特征(均值、標準差、偏度、峰度和熵)，均與LNM不獨立相關。該項研究為單中心研究，沒有分析高階的影像組學特征，因此結果可能存在一些潛在的偏倚。Liu等[31]回顧性分析了75名PTC患者的B型超聲(B-US)和超聲彈性成像(SE-US)原發灶圖像的影像組學特征。結果表明聯合B-US和SE-US的影像組學模型評估能力優于僅用一種圖像特征構建的模型，其敏感度、特異度、準確度和受試者操作特征曲線下面積(AUC)分別為 77%、88%、85%和 0.90，可作為PTC病人術前評估LN狀態的有效工具。Liu等[32]的另一項研究中，分析了450名PTC病人原發灶超聲圖像的614個高通量特征。按時間段以2:1的比例分為訓練集和驗證集，在特征篩選后保留50個特征，使用支持向量機建模，在訓練隊列中的AUC、準確性、敏感性和特異性分別為0.782、0.712、0.674和0.730，在驗證隊列中的AUC、準確性、敏感性和特異性分別為 0.727、0.710、0.656和0.745，表明了影像組學分析在評估PTC淋巴結轉移中有著較好的前景。最近，Jiang等[33]分析了來自兩個中心237名PTC病人的橫波彈性成像(SWE)和B-US圖像的影像組學特征。將兩個中心的病人分別作為訓練集和驗證集。最終篩選出2個B-US特征和4個SWE特征，構建影像組學評分(Rad-score)。多元Logistic回歸分析表明SWE的Rad-score、多灶性和US診斷LN狀態是LNM相關的獨立危險因素。納入這3個變量建立的影像組學諾模圖在訓練集(AUC 0.851)和驗證集(AUC 0.832)中表現出對LNM良好的識別能力。除此之外，其在超聲診斷為LN陰性的亞組中(AUC 0.812)也顯示出了良好的鑒別效果。Park等[34]回顧性分析768名PTC病人原發灶圖像中730個影像組學特征，最終篩選出14個特征組成特征集。以時間為界限選取前400名病人為訓練集，其余病人作為驗證集。利用LASSO回歸分析建立影像組學模型，在訓練集和驗證集中的AUC分別為0.710和0.621，展現了影像組學評估PTC外側頸部LNM的潛力。值得一提的是，該研究最終保留的14個影像組學特征中有10個是小波紋理特征。Tong等[35]回顧性分析886名PTC病人病灶超聲圖像的影像組學特征，并隨機分為訓練隊列(n=600)和驗證隊列(n=286)。結果表明影像組學特征在兩個隊列中均與外側頸部LNM顯著相關(P<0.001)。利用多因素分析，結合影像組學特征、US診斷LN狀態和CT診斷LN狀態繪制的諾模圖在訓練和驗證隊列中顯示了良好的鑒別和校準能力，AUC分別為0.946和0.914。

2.2 基于淋巴結圖像的研究

對比基于原發灶的影像組學研究，對LN圖像進行影像組學分析能夠更直接的分析LN的異質性，進而更好的完成術前評估有利于選擇合適的手術方式。Ardakani等[36]對來自單中心的274枚LN的超聲圖像進行了TA，結果表明淋巴結超聲圖像的紋理特征可以識別LNM，所構建模型的敏感性、特異性、準確性和AUC最高值分別為99.27%、98.54%、98.90%和0.996。在Ardakani等[37]的另一項研究中，分析了340枚PTC病人LN的超聲影像學特征和小波紋理特征。隨機抽取280人(140人有LNM，140人無LNM)作為訓練集，其余60人為驗證集。采用SVM和10折交叉實驗分別對3個特征組(即影像學特征、紋理特征以及影像學特征結合紋理特征)進行建模，并比較分類性能。結果表明影像學特征結合紋理特征建立的模型性能最佳，在訓練集中的靈敏度、特異性、準確性和AUC分別為97.14%、98.57%、97.86%和0.994，在驗證隊列中靈敏度、特異性、準確性和AUC分別為93.33%、96.66%、95.00%和0.952，展現了該診斷模型對LNM良好的識別能力。上述兩項研究展現了基于淋巴結圖像的超聲影像組學分析，可用于PTC病人LNM的術前評估。數據表明使用這兩種診斷模型，均有90%以上不確定是否存在LNM的病人可以避免行穿刺檢查。

2.3 超聲影像組學在評估PTC淋巴結轉移中方法學的進展

隨著機器學習的發展和統計學方法的合理應用，已有多項報道中證明了超聲影像組學在評估PTC淋巴結轉移中的臨床應用價值。在成像模式方面，大部分研究仍選用B型超聲，但已有研究探究SE-US和SWE在影像組學中的應用[31,33]。在特征提取方面，納入的特征種類和數量逐漸增多。超聲圖像中更多高階的統計學特征(如小波特征)被證實與LNM有關，展現了影像組學研究中提取高階統計學特征的必要性。在成像設備方面，多數研究采用相同的設備進行，以保證圖像的一致性。Park等[34]使用了不同種類的超聲機器，這可能會影響到影像組學特征，使結果產生偏倚。然而，這也剛好展現了使用多個US機器構建影像組學的可能性，很可能擴大其在臨床中的應用。在一項預測胃癌腹膜轉移的影像組學研究中，對來自不同設備的圖像進行分層分析，巧妙地解決了這一問題。在圖像選擇方面，大部分研究選用了原發灶，少數研究選擇了LN圖像。然而，在基于LN圖像的研究中，穿刺細胞學檢查(FNA)結果均作為病理標準，其結果并不像手術活檢那樣確切。同時在選材時也只選擇了進行FNA的LN，可能使結果存在偏倚。LN圖像與病理結果的相互對應是這類研究的一大挑戰。在建模方面，結合影像組學特征和臨床特征建立多元模型已逐漸被學者們接受，聯合模型通常較僅用影像組學特征或臨床特征構建的模型性能更好。更多的建模方法和形式應該在未來的研究中進一步挖掘和完善。

3 展望

超聲影像組學已在PTC淋巴結轉移的術前評估中展現出了巨大的潛力，但與此同時也面臨著諸多挑戰。①模型的建立和驗證需要較大的樣本量，很多研究缺乏外部驗證隊列。因此，影像組學研究將逐漸趨向于多中心研究，以提供合適的樣本量以及獨立的驗證隊列。②影像組學的研究多數為回顧性研究，需要更多的前瞻性研究來驗證其實際的臨床價值。③對于ROI的選擇和繪制尚沒有統一的標準。手動描繪ROI不僅耗費大量時間，而且也可能受到閱片者間可變性的影響。針對這一問題自動和半自動分割的方法將會被進一步開發，以盡量減少手動輸入，同時盡可能的提高一致性和再現性。④影像組學將進一步向影像基因組學(radiogenomics)發展，將基因相關的腫瘤標志物納入到現有的LNM預測模型中，分析影像組學與基因組學的潛在聯系[22,38-41]，能夠更好地實現精準醫學的目標。