真皮替代物在創(chuàng)面和瘢痕修復(fù)中的臨床應(yīng)用

尹詩璐 秦澤蓮

北京大學(xué)第三醫(yī)院成形外科100191

真皮是維持皮膚張力及完整性的重要結(jié)構(gòu)，它賦予皮膚彈性及可塑性，同時(shí)是皮膚損傷修復(fù)的重要支架結(jié)構(gòu)［1-2］。燒傷、創(chuàng)傷、瘢痕及腫瘤切除等創(chuàng)面由于嚴(yán)重的真皮缺失，愈合后易形成瘢痕畸形，導(dǎo)致功能障礙并影響形態(tài)美觀。目前瘢痕組織切除聯(lián)合中厚或全厚皮片移植是進(jìn)行瘢痕切除后組織修復(fù)的主要手段之一，但皮片來源有限，且供皮區(qū)常遺留明顯的瘢痕增生［3］。隨著組織工程的迅速發(fā)展，真皮替代物的出現(xiàn)為解決這一難題提供了新思路，其不僅能應(yīng)用于創(chuàng)面修復(fù)中減少愈合后異常瘢痕的形成，同時(shí)能應(yīng)用于瘢痕切除術(shù)后的組織修復(fù)，改善瘢痕外觀，減少病理性瘢痕的發(fā)生。現(xiàn)綜述真皮替代物應(yīng)用于創(chuàng)面和瘢痕修復(fù)的研究進(jìn)展。

一、真皮替代物概述

真皮替代物根據(jù)其材料來源不同，可分為天然真皮替代物和人工真皮替代物。

1.天然真皮替代物：是將取自人尸體或動(dòng)物的真皮經(jīng)過處理去除細(xì)胞、傳染性和抗原物質(zhì)而獲得的膠原纖維支架，其產(chǎn)品通常是凍干的，易于儲(chǔ)存，且制造過程通常不涉及化學(xué)交聯(lián)［4-5］。這類真皮替代物產(chǎn)品無免疫原性，生物相容性好，組織成分上與真實(shí)真皮最為接近，不僅具備正常真皮的細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)及形態(tài)，還部分保留了基底膜成分，有利于皮片的黏附。然而，由于無法完全去除所有細(xì)胞殘留物，天然真皮替代物仍存在免疫反應(yīng)及疾病傳播的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)［6］。因此，天然真皮替代物通常被用做臨時(shí)性覆蓋敷料，而非永久性人體真皮替代品。臨床常用的同種異體脫細(xì)胞真皮產(chǎn)品有Alloderm?、J-1型脫細(xì)胞異體真皮基質(zhì)（北京桀亞萊福生物技術(shù)有限責(zé)任公司）和Glyaderm?等。異種脫細(xì)胞真皮主要來自豬，較常見的產(chǎn)品有Permacol?以及東慈?異種脫細(xì)胞真皮基質(zhì)敷料。

2.人工真皮替代物：由天然的生物材料或合成的高分子聚合物或二者組合而成，主要有膠原、氨基葡聚糖、膠原凝膠等，所合成的人工真皮具有低毒性、低炎癥反應(yīng)及可被機(jī)體吸收等優(yōu)點(diǎn)，其缺點(diǎn)是機(jī)械強(qiáng)度和生物穩(wěn)定性相對(duì)較差［6］。目前國內(nèi)常見的人工真皮替代物產(chǎn)品包括Integra?、Matriderm?以及Pelnac?等。高分子聚合物主要有聚氨酯、聚丙烯和聚乙交酯等。合成的產(chǎn)品個(gè)體間不會(huì)出現(xiàn)明顯的質(zhì)量差異，穩(wěn)定性好，生產(chǎn)成本較低，并能根據(jù)需要而加工改變產(chǎn)品的物理性能從而適應(yīng)更多的需求。其可作為膠原基質(zhì)單獨(dú)使用，也可復(fù)合各類種子細(xì)胞形成含有活性細(xì)胞的真皮替代物［7］。然而，現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的人工真皮無法完全模擬天然真皮結(jié)構(gòu)及功能，其細(xì)胞識(shí)別功能和組織相容性仍十分有限［8］。

二、常用真皮替代物在瘢痕形成干預(yù)及重塑中的應(yīng)用

1.天然真皮替代物：Alloderm?是天然真皮替代物中具有代表性的一類商業(yè)化產(chǎn)品［7，9］，是依據(jù)美國食品和藥品監(jiān)督局對(duì)人體組織的規(guī)定而篩選的同種異體移植物，于1994 年起用于整形修復(fù)外科。1995 年，Wainwright［10］首次報(bào)道應(yīng)用Alloderm?治療全層皮膚燒傷，發(fā)現(xiàn)Alloderm?不僅為創(chuàng)面刃厚皮片移植提供了條件，同時(shí)避免了刃厚皮片移植后常見的瘢痕增生、攣縮等并發(fā)癥。此后，Alloderm?在瘢痕重建中的積極作用陸續(xù)得到證實(shí)。Oh 和Kim［11］將Alloderm?與瘢痕磨削術(shù)相結(jié)合治療上肢燒傷后瘢痕攣縮，溫哥華瘢痕量表評(píng)估顯示瘢痕的形態(tài)與質(zhì)地均較術(shù)前獲得了明顯改善，患肢運(yùn)動(dòng)功能也隨瘢痕重建而得到一定的恢復(fù)，復(fù)合移植組的新生瘢痕在血管密度、柔軟性、彈性等方面明顯優(yōu)于術(shù)前瘢痕。2015 年，Bee 等［9］用Alloderm?修復(fù)眶周攣縮畸形的瘢痕組織，同樣獲得良好的瘢痕松解及術(shù)后美觀效果。2017 年，Chen 和Song［12］設(shè)計(jì)自身對(duì)照研究，將10例成人雙上肢攣縮瘢痕切除后，分別采用中厚皮片移植及Alloderm?聯(lián)合刃厚皮片復(fù)合移植進(jìn)行修復(fù)，采用溫哥華瘢痕量表同時(shí)對(duì)供區(qū)及受區(qū)進(jìn)行平均12 個(gè)月的隨訪評(píng)估，復(fù)合移植組瘢痕血管密度、柔韌性及高度均優(yōu)于單純皮片 移植 組。除 了Alloderm?，也 有Glyaderm?、Permacol?等［13-14］用于創(chuàng)面瘢痕修復(fù)的相關(guān)報(bào)道。盡管這些天然真皮替代物被證實(shí)在瘢痕修復(fù)中發(fā)揮積極作用，但其中所含的細(xì)胞殘留物帶來的免疫反應(yīng)及疾病傳播風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。隨著更為安全且經(jīng)濟(jì)的人工真皮替代物的出現(xiàn)，天然真皮替代物在瘢痕治療中的應(yīng)用逐漸被取代。

2.人工真皮替代物：Integra?和Matriderm?是目前應(yīng)用及研究較多的人工真皮替代物。Integra?最先由Burke等［15］開發(fā)應(yīng)用。其真皮基質(zhì)由多孔的牛膠原及6-硫酸軟骨素氨基葡聚糖等可在體內(nèi)降解的天然生物材料共價(jià)交聯(lián)而成，表面覆有一層不可吸收的硅膠膜以防止細(xì)菌入侵和皮膚水分蒸發(fā)，并為真皮基質(zhì)提供一定的機(jī)械支持［15］。Integra?移植后，機(jī)體的細(xì)胞成分逐漸長入其中，真皮基質(zhì)則逐漸降解并被新生的膠原取代，二期手術(shù)再移除硅膠膜并覆蓋自體皮片［15］。Integra?早在1988 年［16］就被證實(shí)能夠減少燒傷創(chuàng)面增生性瘢痕的形成。Lagus 等［17］分別用Integra?、單純皮片移植和黏膠纖維素海綿覆蓋法治療燒傷創(chuàng)面并評(píng)估愈合后的瘢痕情況，術(shù)后3 個(gè)月和12 個(gè)月溫哥華瘢痕量表評(píng)估結(jié)果顯示，這3種治療方案均能獲得創(chuàng)面愈合，并能改善瘢痕愈合質(zhì)量，但I(xiàn)ntegra?組引起的炎癥反應(yīng)最輕，且其毛細(xì)血管密度明顯優(yōu)于其他兩組。除了減少創(chuàng)面異常瘢痕形成，Integra?也被應(yīng)用于異常瘢痕的切除修復(fù)手術(shù)中。相比傳統(tǒng)的瘢痕切除后植皮的治療方案，Integra?聯(lián)合皮片移植的方式更具優(yōu)勢(shì)，僅需非常薄的自體皮片就能達(dá)到滿意的修復(fù)效果，新形成的瘢痕組織柔軟平滑，瘢痕畸形的復(fù)發(fā)率較低，同時(shí)供皮區(qū)瘢痕的形成也較少［18-21］。應(yīng)用Integra?聯(lián)合自體薄層皮片移植修復(fù)兒童腕關(guān)節(jié)攣縮瘢痕也能達(dá)到滿意效果，瘢痕攣縮能夠得到有效改善，關(guān)節(jié)功能也能得到良好的恢復(fù)［22］。2016年，Hirche等［23］在Integra?聯(lián)合自體薄層皮片移植的二期治療方法上進(jìn)行了創(chuàng)新性改進(jìn)，經(jīng)2 mm小切口松解手部攣縮瘢痕組織后再注射流動(dòng)性Integra?基質(zhì)，術(shù)后隨訪6 個(gè)月，患者溫哥華瘢痕量表評(píng)分均值提高2 分，瘢痕得到有效改善。這種創(chuàng)新的微創(chuàng)注射技術(shù)不僅減少了新瘢痕的形成，也降低了術(shù)后瘢痕復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

Matriderm?是一種單層高孔隙度人工真皮替代物，由天然牛膠原纖維及彈性蛋白水解物構(gòu)成。Van Zuijlen等［24］在2000 年首次應(yīng)用Matriderm?治療急性燒傷創(chuàng)面，患者自身對(duì)照比較研究發(fā)現(xiàn)，Matriderm?修復(fù)燒傷創(chuàng)面愈合后，瘢痕的柔韌性、彈性、最大擴(kuò)張度、即刻收縮性均明顯優(yōu)于單純皮片移植。有研究者［25］比較了Integra?與Matriderm?，發(fā)現(xiàn)這2 種人工真皮修復(fù)創(chuàng)面均能獲得滿意的瘢痕愈合效果，兩者的雙向瘢痕主觀評(píng)估量表（POSAS）評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但與需要二期去除硅膠膜進(jìn)行皮片覆蓋的Integra?相比，單層Matriderm?在臨床應(yīng)用上可能會(huì)更有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)镸atriderm?可以在一期內(nèi)完成自體皮片覆蓋，節(jié)約時(shí)間及經(jīng)濟(jì)成本，近年來被廣泛應(yīng)用于面頸及關(guān)節(jié)部位瘢痕畸形的治療［25-28］。2017年，Lebo等［26］治療Ⅱ～Ⅲ級(jí)燒傷導(dǎo)致的手背部不穩(wěn)定性瘢痕，在瘢痕松解切除后應(yīng)用Matriderm?聯(lián)合自體薄層皮片覆蓋創(chuàng)面，并輔以適當(dāng)?shù)男g(shù)后護(hù)理及康復(fù)措施，獲得與健康手功能及外觀相近的修復(fù)效果。同年，Ya?mur 等［27］對(duì)8 例兒童面、頸部燒傷攣縮瘢痕畸形采用同樣的治療手段，愈合后的瘢痕外觀較前明顯改善，植皮區(qū)皮膚紋理及皺褶良好，術(shù)后瘢痕攣縮率降低。2019 年，Ha 和Kim［28］成功應(yīng)用Matriderm?修復(fù)17 例患者氣管切開術(shù)后的凹陷性瘢痕，經(jīng)過33 個(gè)月的術(shù)后隨訪，發(fā)現(xiàn)愈合后瘢痕外觀較前明顯改善，溫哥華瘢痕量表評(píng)分由8.265 下降為2.324，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Matriderm?除了可應(yīng)用于體表皮膚的瘢痕重建，也可用于包裹瘢痕松解后的神經(jīng)纖維，能有效避免瘢痕增生，緩解瘢痕造成的神經(jīng)壓迫癥狀［29］。為避免單一評(píng)價(jià)手段帶來的局限性，有學(xué)者同時(shí)應(yīng)用皮膚彈性測(cè)試儀（Cutometer?MPA 580）、溫哥華瘢痕量表和患者和觀察者雙向瘢痕評(píng)估量表3種不同的瘢痕評(píng)估手段評(píng)估45例燒傷患者2年以上的瘢痕在接受不同治療后的改善情況，結(jié)果顯示，應(yīng)用Matriderm?治療后，瘢痕彈性、色素沉著及增生均能獲得長期有效的改善［30］。上述人工真皮替代物填補(bǔ)了真皮缺失，為組織再生提供支架，僅使用超薄皮片就能達(dá)到良好愈合效果，并使供區(qū)的重復(fù)利用成為可能。

三、小結(jié)與展望

真皮替代物的出現(xiàn)部分解決了真皮缺失引起的瘢痕形成及瘢痕修復(fù)難題，不僅能減少創(chuàng)面愈合過程中異常瘢痕的形成，還能有效降低瘢痕切除修復(fù)術(shù)后病理性瘢痕及瘢痕畸形的發(fā)生，具有廣闊的應(yīng)用前景。目前市面上有多種真皮替代物產(chǎn)品，但缺乏各產(chǎn)品間系統(tǒng)的比較研究。各種真皮替代物產(chǎn)品用于瘢痕修復(fù)的優(yōu)勢(shì)、劣勢(shì)以及相關(guān)適應(yīng)證選擇仍需循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的指導(dǎo)。

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