氯喹類藥物的眼毒性及其預防

施曉萌，王秀華，王莉，雷博

(1.河南大學人民醫院/河南省人民醫院，河南 鄭州 450003；2.河南省醫學科學院，河南 鄭州 450003)

氯喹類藥物磷酸氯喹和羥氯喹由2個芳香環組成，同屬于4-氨基喹諾酮類衍生物，因最初應用于瘧疾的治療，又被稱為抗瘧藥，但是隨著青蒿素的應用，作為瘧疾用藥逐漸減少。氯喹類藥物現常用于皮膚病、自身免疫性疾病(如系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎)等疾病的治療[1]。

初步研究顯示，磷酸氯喹對2019年底爆發的新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease-19，COVID-19)有一定的治療效果，目前國家科技部推薦應用該藥治療COVID-19。國外同期也在進行羥氯喹對感染新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)前后預防的臨床試驗，以及對COVID-19患者治療的臨床試驗。有報道顯示，磷酸氯喹和羥氯喹對急性呼吸窘迫綜合征相關冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome associated coronavirus，SARS-CoV)、SARS-CoV-2和其他冠狀病毒具有抑制作用，其中羥氯喹對SARS-CoV-2的抑制作用相對較高[2]。隨著磷酸氯喹和羥氯喹用藥的增加，其不良反應也成為一個關注的焦點。應用此類藥物后最常出現的癥狀是心律失常和消化道癥狀，也會出現皮膚和神經系統的損害。在眼部，視網膜病變是其最嚴重的不良反應，甚至可導致不可逆的視力喪失, 但迄今尚無有效的治療方法[3-4]。因此，認識并早發現氯喹類藥物導致的視網膜病變，及時調整用藥十分重要。

1 氯喹類藥物的藥代動力學和抗病毒機制

服用磷酸氯喹后1～2 h血中濃度最高，羥氯喹在2～4 h達峰值。口服后在胃腸道被充分吸收，生物利用度為70%～80%，半衰期為40～60 d。磷酸氯喹和羥氯喹均為水溶性，吸收后可與血漿蛋白結合，然后再進入組織，特別是肝、脾、腎、肺和眼。氯喹類藥物對色素顆粒有特殊的親和力，容易在眼部富含黑色素的視網膜和葡萄膜中沉積[5-6]。羥氯喹毒性明顯低于磷酸氯喹，可能是由于羥氯喹的羥基部分使其難以通過血-視網膜屏障的緣故[7]。

氯喹類藥物發揮抗病毒作用的機制尚不清楚，可能是其通過與糖基化酶結合，導致病毒粒子蛋白在合成后無法被糖基化修飾，從而喪失持續侵染能力[8]。也有報道磷酸氯喹可以堿化吞噬體，將溶酶體的pH值提高至所需的臨界值以上，從而阻止B型流感病毒的脫殼[9]。其還可能通過干擾其細胞受體血管緊張素轉換酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)的末端糖基化發揮抗病毒作用，從而有效防止急性呼吸窘迫綜合征相關冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome associated coronavirus，SARS-CoV)導致的疾病[10]。新型冠狀病毒與SARS-CoV相似，主要通過和ACE2結合入侵細胞[11]。

2 氯喹類藥物眼毒性的臨床表現

氯喹類藥物的眼毒性主要表現在角膜和視網膜。眼毒性是目前限制羥氯喹使用的重要原因之一[1]。

2.1 角膜沉積 角膜沉積是羥氯喹中毒最早出現的變化之一，病變局限于角膜上皮。通過裂隙燈檢查可以觀察到彌漫性點狀混濁或聚集在角膜中央下方，呈放射狀、漩渦狀排列。角膜水腫是最早期或最輕型的改變。停藥后角膜沉著物消失，不遺留角膜的損害[1,12]。

2.2 視網膜病變 在用藥早期，羥氯喹的毒副作用并不明顯，眼部可保持正常。隨著藥物逐漸累積，患者可逐漸出現視力下降、視野缺損、視網膜上點狀、斑狀或團狀的色素沉積、視網膜血管變細以及病變晚期黃斑區典型的牛眼樣外觀等。有些患者還會出現視神經萎縮[3]。

3 氯喹類藥物視網膜毒性機制

盡管羥氯喹的毒性機制被廣泛研究，但對于引起視網膜病變的機制仍不清楚。有一種理論認為，視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細胞的新陳代謝導致光感受器細胞外節的吞噬功能紊亂，從而引起RPE的退行性改變，導致光感受器降解和脂褐素堆積。這些代謝效應可能導致以羥氯喹毒性為特征的慢性損傷[13]。另一種理論認為，羥氯喹在體內的代謝緩慢，同時對富含黑色素的組織有很高的親和力，可以在RPE不斷沉積并形成不可逆的結合物。這些結合物首先引起神經節細胞的變性，同時影響RPE細胞和光感受器細胞的代謝，結合物長期積累可導致光感受器細胞凋亡和RPE細胞的遷移[1,3,13]。

4 檢測方法

4.1 視野 早期視網膜病變很難被觀察到，所以視功能檢測在病變發生早期起著重要作用[14]。目前有很多新的檢查方法被推薦應用于服用羥氯喹的患者，但在臨床實踐中視野檢查仍然是最容易進行的篩查手段。Amsler表和Humphrey靜態視野分析是最常用的視野檢測方法。Amsler表的優點是高效、廉價，具有可重復性，并且患者學習后可以自行檢測[12]。美國眼科協會建議采用10-2程序、白色視標進行視野檢測。通過白色視標更容易發現細微改變。羥氯喹性視網膜病變一般最早發生于黃斑中心凹旁，即使中心凹旁出現1個暗點也非常有臨床意義[3,15]。

4.2 光學相干斷層掃描成像(optical coherence tomography，OCT) OCT是一種無創、快速的形態學檢查。Marmor等[16]發現羥氯喹視網膜病變早期出現黃斑區顳下方橢圓體帶和視錐細胞的損害，然后進展至中心凹旁外核層，最后可見RPE損害。SD-OCT較以往OCT分辨率高，當出現典型性的局部視網膜變薄時，即可確定已經出現了視網膜毒性反應[15]。有研究顯示，服用羥氯喹5 a以上的患者視野正常時，OCTA可以顯示出黃斑旁顳側深血管叢密度降低。雖然這一結果只能從OCTA獲得，但可能有助于早期發現羥氯喹所致視網膜病變[17]。也有研究顯示，EnfaceOCT可能有助于監測羥氯喹視網膜病變的進展[18]。

4.3 眼底自發熒光(fundus autofluorescence，FAF) FAF能夠顯示RPE細胞中脂褐素的水平和分布情況，依此可評價RPE細胞的代謝狀況。 高熒光對應因代謝功能障礙引起的脂褐素的堆積，低熒光表明光感受器或色素上皮的丟失。羥氯喹視網膜病變的FAF異常高熒光早于低熒光，最初局限于后極部中心凹周圍區域，后期可進展至中心凹[19]。

4.4 多焦視網膜電圖(multifocal electroretinogram，mfERG)mfERG主要反映了后極部視網膜的局部功能，對診斷黃斑部疾病有重要意義，也可以記錄黃斑中心凹周圍或黃斑外早期異常。Maturi等[20]提出服用羥氯喹的患者mfERG振幅降低出現在4個區域，即旁中心區、中心凹、周邊視網膜和全視網膜，其中旁中心凹是最常見的受影響區域。

4.5 圖形視覺誘發電位(pattern visual evoked potential，PVEP) PVEP常用于視神經和視路疾病的功能診斷，可作為使用抗瘧藥物患者早期視功能損害的檢測指標之一[21]。有文獻報道長期服用羥氯喹可以引起視神經的損害。行PVEP檢查可見潛伏期延長，振幅下降，但在停藥后可恢復正常。早期眼底、視力及視野檢查均無異常時PVEP可能出現異常，提示這可能是一項較為敏感的檢查方法[22]。

5 氯喹類藥物的發病率及風險因素

5.1 發病率 羥氯喹視網膜病變發生率為0.08%～0.5%[23]。使用新技術發現服用羥氯喹超過5 a的患者，視網膜病變的患病率約為7.5%[24]。

5.2 風險因素 羥氯喹性視網膜病變的風險因素可分為藥物相關因素和患者相關因素。藥物相關因素中每日最大劑量(>400 mg·d-1或6.5 mg·kg-1)、累積劑量(>1 000 g)、療程(>5 a)是最重要的影響因素。每日劑量為4.0～5.0 mg·kg-1的患者，5 a的毒性風險低于1%，10 a的風險低于2%，但20 a后增加到近20%[24-25]。此外，若同時服用他莫昔芬等藥物則風險增加?；颊呦嚓P因素包括肥胖、瘦弱的老年患者和肝腎功能損害的患者[15]。

6 推薦用藥劑量及隨訪

6.1 推薦用藥劑量 最新指南推薦羥氯喹使用劑量≤5.0 mg·kg-1·d-1(實際體質量)，相當于氯喹2.3 mg·kg-1·d-1[25]。也有建議采用交替日劑量優化每日劑量，如每日400 mg和200 mg交替使用，可達到300 mg·d-1的有效劑量[3]。但應注意即使是推薦的用藥劑量，長期服用仍有可能出現視網膜毒性。

6.2 隨訪 對于氯喹類藥物引起的視網膜病變的機制尚不清楚，也沒有有效的治療方法，因此早期發現十分重要。羥氯喹視網膜病變見于長期用藥且累積劑量較大者。早期的氯喹相關視網膜病變停藥后可能恢復正常，但晚期病變常常不能逆轉。因此，對于服用羥氯喹的患者，要保持隨訪。早期發現眼部癥狀、及時調整用藥劑量可以減少和預防視網膜病變的發生。美國眼科協會建議在治療的第1年進行眼底檢查以排除視網膜黃斑病變。如果視網膜正常且用藥劑量在接受范圍無額外危險因素，5 a內不需要進行眼科檢查。但用藥超過5 a的患者應每年接受眼科檢查。對于具有高危因素的患者(包括年齡>60歲，用藥時間>5 a，每日劑量>250 mg，累計劑量>460 g，合并肝或腎疾病或其他眼底病變)，應盡早進行相關眼部檢查(至少每年1次)[15,26]。若用藥過程中出現眼部癥狀，應及時就診。

7 氯喹類藥物治療COVID-19

磷酸氯喹的毒性高于羥氯喹，目前用這兩種藥物治療COVID-19的臨床試驗正在進行。一項小樣本量的臨床試驗結果顯示，羥氯喹與COVID-19患者病毒載量降低或消失相關[27]。隨著樣本量的增加和對羥氯喹治療COVID-19機制的研究，可對比羥氯喹與磷酸氯喹的療效和不良反應。在我國，正在探索磷酸氯喹治療COVID-19的使用劑量。第7版新冠肺炎診療方案已對磷酸氯喹的使用劑量做出了調整。對于正常人，該累積劑量及使用周期不足以引起視網膜病變。

8 小結

隨著氯喹類藥物可能的新用途的發現，應當對服用羥氯喹和磷酸氯喹的患者做出全面特別是眼部的評估。眼科醫生若要停止用藥時應咨詢內科醫生的意見，而內科醫生在指導患者用藥時應當建議患者做眼科隨訪。應當在掌握使用指征的情況下規范應用氯喹類藥物，減少和杜絕眼毒性尤其是視網膜毒性的發生。

doi:10.1093/cid/ciaa237.

doi:10.3760/cma.j.issn.115989-20200316-00173.

doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.