線粒體基因m.3243A>G突變致線粒體糖尿病1例并文獻復習

宋小婷，薛存希，袁慧娟

(1.錦州醫科大學河南省人民醫院研究生培養基地 內分泌科，河南 鄭州 450003；2.河南省人民醫院 內分泌科，河南 鄭州 450003)

糖尿病是一種以葡萄糖代謝紊亂為特征，廣泛影響全球4億多成年人最常見的代謝性疾病[1]。線粒體基因3243突變糖尿病占一般糖尿患者群的0.5%～2.8%，因該病通常具有母系遺傳和神經性耳聾的臨床特征，故又被母系遺傳糖尿病伴耳聾綜合征 (maternally inherited diabetes and deafness syndrome，MIDD)[2]。線粒體基因突變糖尿病屬于胰島β細胞功能遺傳性缺陷所致特殊類型的糖尿病，是最多見的單基因突變糖尿病，占中國成人糖尿病中的0.6%。絕大多數(85%)線粒體基因突變糖尿病是由線粒體亮氨酸轉運RNA基因[tRNALeu(UUR)]上的線粒體核苷酸序位3243上的A→G(A3243G)突變所致[3-4]。此外，MIDD還可由m.9267G>C、m.1555A>G、m.14530T>C、m.14709T>C、m.3421G>A突變引起[4]。現報道1例典型線粒體糖尿病患者，探討其臨床變現及診治經過，并結合文獻復習總結其臨床特征，以提高臨床醫生對該病的認知，降低誤診漏診率。

1 病例資料

患者，女，31歲，職員。以“口干、多飲、多尿14 a，耳鳴伴聽力下降8 a”為主訴入院。患者14 a前出現口干、多飲、多尿、體質量減輕，于當地醫院確診為2型糖尿病，并給予口服降糖藥二甲雙胍聯合拜糖平治療，血糖控制不佳，空腹血糖10 mmol·L-1。遂改為諾和靈R 30 U皮下注射，每日2次，血糖控制仍差。8 a前出現耳鳴伴聽力下降，飲食睡眠差，體質量減輕7 kg。其母親及外祖母患有糖尿病。為進一步診治，入住河南省人民醫院內分泌科。入院后查體：身高159 cm，體質量60 kg，體質量指數：23.7 kg·m-2，慢性面容，雙眼視力無明顯下降，雙耳聽力下降，雙足均有胼胝體形成，四肢觸覺。位置覺、涼溫覺未見明顯異常，雙側足背動脈搏動無明顯減弱，雙下肢無明顯水腫。常規檢查：腎功能檢查示空腹血糖為20.5 mmol·L-1，尿常規示尿糖(+++)，酮體(-)，血脂檢查示總膽固醇6.22 mmol·L-1，甘油三酯3.83 mmol·L-1，高密度脂蛋白膽固醇0.95 mmol·L-1，低密度脂蛋白膽固醇3.86 mmol·L-1，彩超提示脂肪肝，血常規、肝功能、電解質、甲狀腺功能、性激素未見明顯異常，心電圖、胸片均未見明顯異常。糖尿病相關檢查：糖化血蛋白10.6 %，尿蛋白檢查示尿微量白蛋白/尿肌酐82.9 mg·g-1，24小時尿蛋白0.21 g，胰島素抗體檢查：抗胰島素抗體(-)，抗胰島細胞抗體(-)，抗谷氨酸脫氫酶抗體(-)。眼底照相未見明顯異常，四肢肌電圖檢查示雙上肢神經感覺傳導通路異常，聽力閾值測定示神經性耳聾。糖耐量及胰島功能檢查結果見表1。初步診斷：2型糖尿病伴多發癥(神經性耳聾、周圍神經病變、腎臟病變)；高脂血癥；脂肪肝。對患者予以糖尿病教育，胰島素泵控制血糖，口服硫辛酸、甲鈷胺、依帕司他膠囊改善神經系統癥狀，厄貝沙坦改善尿蛋白，阿托伐他汀控制血脂，入院治療1周左右，血糖趨于平穩，口干、多飲、多尿癥狀改善，耳鳴、聽力下降癥狀改善不明顯。故重新回顧患者病史，調整診斷思路，行肌酶譜檢測，未見明顯異常，血乳酸檢測：靜息狀態為4.3 mmol·L-1，活動后血乳酸為8.7 mmol·L-1(正常值0.1～2.7 mmol·L-1)，行血液和尿液標本的基因檢測，線粒體基因存在m.3243A>G突變(見圖1)，故該患者最終診斷：線粒體糖尿病伴多發癥(神經性耳聾、周圍神經病變、腎臟病變)；高脂血癥；脂肪肝。調整治療方案：(1)糖尿病教育：不嚴格控制飲食，避免劇烈運動；(2)降糖：賴脯胰島素+諾和靈N；(3)改善線粒體功能、抗氧化：輔酶Q10、硫辛酸膠囊、維生素C；(4)降脂：阿托伐他汀片。患者耳鳴、聽力下降癥狀改善，病情穩定后出院繼續對癥支持治療。

表1 糖耐量試驗及胰島功能檢查結果

注：OGTT—口服葡萄糖耐量試驗。

圖1 線粒體基因存在m.3243A>G突變

2 討論

本例患者被誤診為2型糖尿病，有以下臨床特點：(1)青少年起病，病程長，口服降糖藥物控制血糖不佳轉為胰島素治療，病程中胰島β細胞功能進行性減低，近8 a體質量逐漸下降，胰島自身抗體陰性；(2)合并中樞神經病變，神經性耳聾；(3)合并周圍神經病變，四肢肌電圖檢查示雙上肢神經感覺傳導通路異常；(4)尿微量白蛋白/肌酐提示腎臟損害；(5)家系中3代均有糖尿病患者，40歲以上起病，提示母系遺傳；(6)血乳酸水平升高；(7)行血液和尿液標本的基因檢測，線粒體基因存在m.3243A>G突變；(8)患者無明顯胰島素抵抗，無其他胰腺相關疾病，無特殊體征。此外，該患者無高血壓、甲狀腺激素、性腺激素、電解質未見明顯異常；無藥物及其他化學物品接觸史；患者母親孕期無特殊感染史；患者無反復低血糖發作，血胰島素升高不明顯，無明顯視神經萎縮等眼部癥狀，無尿崩癥，多尿癥狀隨血糖控制后緩解，尿比重正常。

線粒體糖尿病患者起病早，多在40歲以前發病，母系遺傳，體型偏瘦，體質量指數低，胰島自身抗體檢測陰性，口服降糖藥物治療不佳，需要胰島素治療，多伴有神經性耳聾，耳聾可發生在糖尿病前或之后，血乳酸水平升高，本例患者的“三多一少”癥狀和2型糖尿病極為相似，容易誤診漏診，故需要和1型、2型及其他特殊類型的糖尿病進行鑒別診斷，可參考目前國際上采用WHO(1999年)的糖尿病病因學分型體系，中華醫學會建議對疑似者首先應行tRNALeu(UUR)A3243G突變檢測[3]。

線粒體氧化磷酸化產生ATP是有核細胞重要的能量來源，線粒體DNA突變引起線粒體功能障礙，進而線粒體無法產生足夠的ATP，會導致多器官功能缺陷，影響對新陳代謝能量需求很高的組織器官，如神經、骨骼肌肉組織、視網膜、腎臟和胰腺[5-6]。線粒體疾病是罕見的，由線粒體DNA或核DNA突變引起的異質性疾病，可表現出多種臨床癥狀。其中線粒體DNA突變引起的線粒體疾病更為常見，比例為20∶1 000 000，為母系遺傳。核DNA突變較少見(2.9∶100 000)，并以常染色體顯性或隱性遺傳[5]。臨床上，線粒體DNAm.3243A>G突變可引起線粒體腦肌病伴乳酸性酸中毒和類中風發作、母系遺傳性糖尿病伴耳聾綜合征、肌陣攣性癲癇伴肌肉破碎紅纖維綜合征、Leigh綜合征、Kearns-Sayre綜合征等多種線粒體疾病[7]。

MIDD最為常見的臨床表現為母系遺傳、糖尿病或伴耳聾[3]。(1)母系遺傳：線粒體DNA主要通過母體卵母細胞遺傳，MIDD中的遺傳異常與母體遺傳有關[8]。MIDD的這一特點表明，家系內女性基因突變者的子女均可能遺傳此病變基因而得病，而男性基因突變者的子女不可能得病。故而根據此特點，盡早進行基因檢測，可通過優生優育指導，阻斷此病在子代的延續。(2)神經性耳聾：感音神經性耳聾是線粒體DNA突變的常見表現之一。張博等[9]研究指出由于內耳細胞內突變的線粒體DNA不斷積累，ATP生成不能滿足細胞能量需求，致使神經傳導受阻，聽力逐漸喪失。另一項研究顯示，在A3243G突變的患者中，30%～75%的患者存在感音神經性耳聾[7]。A3243G突變導致聽力受損的臨床特征是雙側對稱性感音性感音神經性耳聾，最初較高頻率聽力受損，隨后較低頻率聽力受損。(3)糖尿病：大多數MIDD患者糖尿病起病隱匿，類似2型糖尿病，此外，高達8%的MIDD病例可表現為1型糖尿病，這取決于胰島功能受損的嚴重程度。在MIDD患者中，由于胰島素敏感性正常，二甲雙胍療效不如2型糖尿病患者，且二甲雙胍治療使乳酸性酸中毒風險增高[10]。(4)其他系統表現：在MIDD的最初研究報道中指出，該病對胰島功能和中樞神經系統造成影響，但在隨后幾年的研究證明，MIDD不僅局限于2個器官，而是線粒體多器官功能紊亂綜合征，除中樞神經系統和內分泌器官受累外，MIDD還可表現為周圍神經系統、前庭功能、眼睛、心臟、胃腸道和腎臟等多系統臟器受到影響[11]。

鑒于線粒體糖尿病的臨床特點，一旦臨床上發現早發糖尿病、體質量減輕、母系遺傳、口服降糖藥效果不佳、較快行胰島素治療或伴神經性耳聾的患者，應及時行基因檢測，盡早明確診斷，調整治療方案，改善患者生活質量，指導優生優育，降低誤診率。