普瑞巴林在皮膚科的應(yīng)用進展

向睿宇 李鎖 馮素英

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院皮膚科 江蘇省皮膚病與性病學(xué)重點實驗室，南京 210042

普瑞巴林是γ-氨基丁酸的結(jié)構(gòu)類似物，作為神經(jīng)系統(tǒng)電壓門控鈣通道的α2?δ 亞基的配體，可致去極化誘導(dǎo)的鈣流入減少，進而減少谷氨酰胺、去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，目前廣泛應(yīng)用于多種疾病包括神經(jīng)性疼痛、廣泛性焦慮癥、癲癇等的治療，也可治療苯二氮卓類藥物與酒精的依賴和戒斷［1?3］。本文主要闡述普瑞巴林在皮膚科疼痛與瘙癢相關(guān)疾病的應(yīng)用進展。

一、藥代動力學(xué)

普瑞巴林經(jīng)口服給藥，達峰濃度時間約1 h，半衰期5.5～6.7 h，生物利用度約90%，經(jīng)由腸道低容量氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白運輸，由結(jié)腸、小腸共同吸收且不與血漿蛋白結(jié)合。普瑞巴林血藥濃度與給藥劑量呈線性相關(guān)，即增大藥物劑量不會降低生物利用度。起始劑量為75 或150 mg/d，逐漸增加劑量，最大劑量為600 mg/d，可分2～3次給藥。普瑞巴林經(jīng)腎臟原型排泄，腎清除率為70 mg/min。患者肌酐清除率＜60 ml/min 時普瑞巴林劑量減半，＜30 ml/min 時劑量為正常劑量的四分之一，但本藥可經(jīng)由血液透析清除，腎透析患者可以使用本藥［3］。

二、皮膚科臨床應(yīng)用

（一）帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（PHN）

PHN 是一種復(fù)雜的神經(jīng)病理性疼痛疾病，是外周神經(jīng)持續(xù)損傷的結(jié)果。在慢性神經(jīng)性疼痛中，脊髓背角神經(jīng)元α2?δ亞基過度表達，普瑞巴林可以特異性結(jié)合α2?δ?1亞基，抑制神經(jīng)元突觸前終末鈣通道，進而減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放［4］。統(tǒng)計顯示，0～54歲帶狀皰疹患者中PHN發(fā)生率約為8%，80～84 歲發(fā)生率約為21%［5］。有學(xué)者系統(tǒng)回顧評估普瑞巴林治療PHN 療效的5 項隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)150～600 mg/d的藥物劑量可顯著減輕疼痛評分（VAS），藥物起效時間＜1 周，在第3 周達到最佳療效，約50%的患者VAS 評分下降50%，70%～80%的患者VAS 評分下降30%，療效顯著優(yōu)于安慰劑。藥物劑量可根據(jù)患者耐受程度逐漸增加，患者疼痛減輕程度與劑量呈線性相關(guān)［6］。

（二）皮膚病相關(guān)瘙癢

1.結(jié)節(jié)性癢疹：是一種嚴重的瘙癢性皮膚病，其發(fā)病機制與真皮神經(jīng)肥大、增殖以及降鈣素基因相關(guān)肽和P 物質(zhì)增加有關(guān)。普瑞巴林抑制降鈣素基因相關(guān)肽釋放可能是其治療結(jié)節(jié)性癢疹有效的機制。在一項包括30 例37～66 歲結(jié)節(jié)性癢疹患者的開放性研究中，普瑞巴林75 mg/d 治療3個月后，76%的患者完全緩解，20%較服藥前緩解，瘙癢評分從8.15 ± 2.04降至1.5 ± 1.12［7?8］。但對于結(jié)節(jié)性癢疹患者使用普瑞巴林治療尚缺少大規(guī)模隨機對照試驗，需要進一步證明其有效性。

2.銀屑病：銀屑病瘙癢不僅與皮膚源性瘙癢相關(guān)，也與神經(jīng)源性及精神源性瘙癢聯(lián)系密切。皮膚阿片類受體的異常激活、皮膚神經(jīng)纖維的增加、皮膚神經(jīng)肽及受體的過度表達、具有γ-氨基丁酸受體的皮膚炎癥細胞數(shù)量增多以及抑郁狀態(tài)均參與銀屑病瘙癢的發(fā)生發(fā)展。普瑞巴林不僅可以減少神經(jīng)遞質(zhì)，而且作為非典型抗焦慮、抑郁藥物可以應(yīng)用于銀屑病患者。有文獻報道1 例銀屑病患者因外周神經(jīng)痛先后使用加巴噴丁600 mg 每日3 次、普瑞巴林300 mg/d 治療，銀屑病皮損與瘙癢在3 ～4 周時明顯改善，停用上述藥物1 ～3周后銀屑病瘙癢復(fù)發(fā)［9］。但普瑞巴林在銀屑病中的應(yīng)用仍有待臨床試驗驗證［10?11］。

（三）系統(tǒng)疾病相關(guān)瘙癢

尿毒癥性瘙癢是腎衰竭患者的常見皮膚并發(fā)癥，據(jù)統(tǒng)計約50%的血液透析患者會出現(xiàn)不同程度瘙癢［12?13］。周圍神經(jīng)纖維損傷導(dǎo)致中樞敏化并降低瘙癢感覺閾值是其發(fā)病原因。尿毒癥性瘙癢對于一般治療較為抵抗，普瑞巴林可改善神經(jīng)異常傳導(dǎo)并可被血液透析清除，故可作為尿毒癥性瘙癢的治療選擇。在2 項臨床隨機對照試驗中，尿毒癥性瘙癢癥患者于透析后口服普瑞巴林隔日50 mg 或75 mg每周2 次，結(jié)果顯示，瘙癢評分可降低約80%，并幾乎對所有患者均有效［14］。一項對照研究顯示，普瑞巴林止癢作用優(yōu)于多塞平［15］。

瘙癢癥是常見的燒傷并發(fā)癥，據(jù)統(tǒng)計燒傷后瘙癢癥的發(fā)生率為80% ～100%。瘙癢癥狀可以在燒傷后幾天內(nèi)出現(xiàn)，傷口愈合后瘙癢癥狀可能持續(xù)存在，甚至遷延2 年以上，大多數(shù)瘙癢 VAS 評分 ≥ 5 分［16］。在一項80 例燒傷后瘙癢癥患者的雙盲對照實驗中，實驗組口服普瑞巴林75 mg每日2 次，兩個對照組分別使用抗組胺藥（西替利嗪）和安慰劑治療，結(jié)果顯示，第28 天輕度瘙癢患者（VAS 評分2 ～ 5）實驗組與對照組VAS 下降比例分別為96.7%、81.1%、64.0%，中度瘙癢患者（VAS 評分6 ～ 8）分別為92.8%、66%、24%，嚴重瘙癢患者（VAS 評分為9 ～10）分別為78.9%、23.9%、9.2%［17］。

（四）神經(jīng)相關(guān)瘙癢

1.肱橈肌瘙癢癥：肱橈肌瘙癢癥是局限于前臂背外側(cè)的一種少見慢性瘙癢癥，目前認為與日光、頸椎病變相關(guān)［18］。神經(jīng)相關(guān)機制在該病中起重要作用，普瑞巴林為治療選擇之一。目前尚缺乏普瑞巴林治療本病的隨機對照研究，但是有個案報道顯示，口服普瑞巴林150～300 mg/d 可以顯著降低患者瘙癢評分，具有良好的治療效果［19］。

2.糖尿病瘙癢癥：瘙癢癥在糖尿病患者中的發(fā)生率約12%［20］，這一數(shù)據(jù)明顯高于非糖尿病患者。目前認為糖尿病瘙癢癥與外周神經(jīng)病變相關(guān)，有數(shù)據(jù)顯示其與交感神經(jīng)功能受損關(guān)系較密切［21］。外周神經(jīng)病變累及交感神經(jīng)可導(dǎo)致皮膚干燥，進而引起瘙癢，累及感覺C-纖維神經(jīng)，可直接導(dǎo)致皮膚瘙癢。多項薈萃分析顯示，普瑞巴林可有效降低糖尿病外周神經(jīng)病變引起的疼痛評分，推薦劑量為300～600 mg/d，故推測其可作為糖尿病瘙癢癥的治療選擇之一，但仍有待臨床試驗驗證［20?21］。

（五）精神相關(guān)瘙癢

1.慢性瘙癢相關(guān)的精神障礙：瘙癢對患者心理和生活質(zhì)量的負面影響已在許多疾病的研究中得到證實。對皮膚科門診患者的研究顯示，1/3 的瘙癢癥患者伴有精神疾病，在慢性蕁麻疹患者中精神類疾病的發(fā)病率較正常人群增高［22］。普瑞巴林可改善抑郁和焦慮癥狀，且不是常規(guī)的精神科用藥，對于抗拒進行心理治療和服用精神類藥物的患者可以增強依從性，進而輔助慢性瘙癢治療［23?25］。

2.精神障礙相關(guān)慢性瘙癢：精神障礙可以作為原發(fā)疾病進而引起繼發(fā)皮膚改變?nèi)缛斯てぱ住⒓纳x幻想、功能性瘙癢癥等。法國精神皮膚病學(xué)小組提出功能性瘙癢癥這一診斷術(shù)語，指排除身體潛在疾病后不明原因的瘙癢癥。滿足3 項必要條件和7 項非必要條件中的3 條可以確診。必要條件：①瘙癢持續(xù)時間＞6周；②無原發(fā)皮疹的全身、局部瘙癢；③無相關(guān)系統(tǒng)疾病。非必要條件：①瘙癢癥與生活事件有時間關(guān)系；②瘙癢與生活工作壓力有關(guān)；③夜間加重；④休息時加重；⑤伴隨其他心理障礙；⑥精神相關(guān)藥物可以改善瘙癢癥狀；⑦心理治療可以改善瘙癢癥狀［26］。土耳其一項橫斷面研究表明，功能性瘙癢癥患者瘙癢評分高于輕度銀屑病組，生活質(zhì)量與輕度銀屑病組患者相當，均有所下降［27］。在一項關(guān)于精神障礙相關(guān)慢性瘙癢（包括神經(jīng)性皮炎、不明原因瘙癢癥）的研究中，所有患者均被發(fā)現(xiàn)有情感障礙（抑郁、焦慮、雙向障礙），其中18%的患者具有人格障礙［23］。一項對22 例病因不明慢性瘙癢癥患者的臨床研究表明，普瑞巴林75 mg 每日2次可有效改善瘙癢評分［28］。纖維肌痛綜合征是一種與精神障礙相關(guān)的疾病，普瑞巴林已應(yīng)用于治療纖維肌痛綜合征相關(guān)的瘙癢癥狀，并可有效改善患者焦慮、抑郁癥狀［29?30］。故普瑞巴林可作為精神障礙相關(guān)慢性瘙癢的治療選擇。

三、普瑞巴林的不良反應(yīng)和濫用

普瑞巴林最常見的不良反應(yīng)為嗜睡和頭暈，其嚴重程度與藥物劑量呈正相關(guān)，大多數(shù)患者可在2 ～3 周內(nèi)耐受，但仍有一部分患者癥狀持續(xù)存在，這是導(dǎo)致普瑞巴林停藥的最常見原因。其他不良反應(yīng)包括下肢水腫、視力模糊、注意力分散、口干和體重增加。3 期臨床試驗表明，每天接受普瑞巴林600 mg治療的患者中14%出現(xiàn)體重增加。普瑞巴林突然停藥后，部分患者有失眠、惡心、頭痛、焦慮、緊張、煩躁、多汗和腹瀉等戒斷癥狀［31?32］。

普瑞巴林濃度穩(wěn)定，高劑量不會降低其生物利用度，具有潛在的低成癮性，并且為非典型精神類藥物，不屬于臨床嚴格管控的范疇。近年美國普瑞巴林處方量幾何倍數(shù)增加，并已經(jīng)出現(xiàn)濫用的跡象，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該充分了解其濫用會導(dǎo)致成癮的潛在風(fēng)險［3］。

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