《傷寒雜病論》中枳實及其類方對癌瘤治療的啟發

紀麗芝， 張琦璐， 陳薇伊， 林森， 梁嘉琦， 蔣梅

1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤中心，廣東 廣州 510405

《傷寒雜病論》對中醫腫瘤學科思想體系的奠定與發展具有深遠影響，其以方證統病，記載了大量治療癌癥本病的方藥，如以茵陳蒿湯、大黃?蟲丸、大黃牡丹湯的大黃類方治療肝癌、胰腺癌、腸癌；以大半夏湯、半夏厚樸湯、旋覆代赭湯的半夏類方治療食管癌、胃癌等[1]。后世醫家，尤其是現代中醫腫瘤學者在醫療實踐中以《傷寒雜病論》理論為指導，應用經方加減治療癌癥形成了一定的施治規范。古代并無癌癥專有病名，關于腫瘤疾病的記載大量散見于“積聚”、“黃疸”、“癥瘕”、“乳巖”、“癰疽”等病，深入挖掘經方治療此類疾病對于開發經典名方、開拓腫瘤的治療思路具有一定的臨床價值。

對于癌瘤發生的病因，隋·巢元方《諸病源候論》云：“癥者，由寒溫失節，致臟腑之氣虛弱，而食飲不消，聚結在內，染漸生長。塊瘕盤牢不移動者。”可見在腫瘤疾病的發展過程中，毒邪結實是關鍵的病理機制。枳實類方是經方中攻除結實膿毒的代表性方劑，由于特有的解毒消積、理氣寬中功效亦吸引了腫瘤臨床治療及抗腫瘤藥理研究領域學者的目光。筆者從分析《傷寒雜病論》中記載的枳實用法用量出發，闡述枳實及其類方在癌瘤治療中的作用特點，為探索經典方藥治療腫瘤提供思路和借鑒。

1 中藥枳實的發展源流

中藥枳實取自蕓香科小喬木植物，是酸橙及其栽培變種或甜橙的幼果，性味苦，辛酸，微寒，歸足太陰脾經、足陽明胃經，擅于破氣消積，化痰除痞[2]。枳殼亦取自蕓香科植物，乃酸橙及其栽培變種黃皮酸橙、朱欒、代代花、塘橙的幼果，其味苦辛酸，藥性微寒，歸脾胃之經，以消脹行氣、理氣寬中見長[3]。此外也有學者認為二者來源相同，只是前者用幼果，后者取近成熟果皮。

1.1 枳實的功用特點

宋代以前，枳殼和枳實并無明確區分，均以“枳實”之名應用于臨床，直到宋代的《本草圖經》才從圖文形態對兩藥進行劃分[4]，而單舉枳殼應用于臨床則是從唐代甄權的《藥性論》開始。所以于東漢年間成書的《傷寒雜病論》(此書由后人整理為《傷寒論》和《金匱要略》兩部書）中所載的枳實實際上應包含現代意義上的枳實和枳殼兩種。藥理研究發現，枳實的主要化學成分有黃酮類，如柚皮素，揮發油類。枳殼的主要成分則包括黃酮類、香豆素類和其他成分。在組分含量上，新橙皮苷、蘆丁、柚皮苷、野漆樹苷和橙皮苷等在枳實中的總含量比枳殼更高，柚皮苷、新橙皮苷在枳實中的含量也高于枳殼樣品2倍以上。由于化學成分的差異，二者通過作用于不同的信號通路起到抑制炎癥的作用，如在脂多糖誘導的巨噬細胞中，枳實通過下調p38表達，而枳殼則通過上調PPARγ來進行炎癥調節[5]。臨床上枳殼通常被認為與枳實具有相似功效而作用偏于緩和。

歷代本草專著多有關于枳實的功用論述。在《神農本草經》中，枳實被列為中品之藥，其文曰：“味苦，寒。主治大風在皮膚中，如麻豆苦癢，除寒熱，熱結，止痢，長肌肉，利五臟。”此中“熱結”一句點明了枳實善去結實之毒，開啟后世用枳實治“結”之門。隨后《名醫別錄》進一步闡釋本經文意，論曰：“(枳實）除胸脅中痰癖，逐停水，破結實，消脹滿，心下急痞痛，逆氣，脅風痛，安胃氣，止溏泄，明目。”對本經言及的“熱結”內容展開，詳述了枳實的作用部位包括胸脅、心下、胃，以及枳實攻逐的實邪有痰癖、停水、逆氣等。成書于五代的本草名著《日華子本草》中亦有關于枳殼功用的論述：“健脾開胃，調五臟，下氣，止嘔逆，消痰，治反胃，霍亂，泄痢，消食，破癥結、痃癖，五膈氣，除風明目及肺氣水腫，利大小腸，皮膚癢。”金代名醫張元素贊枳實有“消食、散敗血、破堅積，去胃中濕熱”之良能。以上對枳實功用的闡釋皆不離乎結實之毒。日本醫家吉益東洞集畢生經驗所著的《藥徵》中論及枳實功效，僅以一言概之曰：“主治結實之毒，旁治胸滿胸痹，腹滿腹痛。”[6]此語論述最精，而湯本求真在其著作中又補充到：“主治結實之毒者，謂治心下、肋骨弓下(此部結實，雖類似于柴胡之胸脅苦滿，但較彼為強度）及腹直肌之結實……其治胸滿腹滿有似厚樸……而治食毒或食兼水毒則同矣。”[7]以上諸說皆印證了枳實在經方中的用意。

1.2 枳實的古今用量

有學者考證，漢代1兩約等于現代15克[8]，經方中枳實一枚的重量大致相當于現代計量的15克，以此計算，經方中湯劑里的枳實用量波動在30克～105克之間。何麗清[9]經統計分析發現，仲景治療外感熱病的用藥劑量總體比治療內傷疾病的用藥輕，這或與外感疾病的病位偏淺，用藥輕靈更利于邪氣外散，防止邪氣內陷相關，而在枳實的用量上，《傷寒論》也比《金匱要略》的用量偏多，枳實的用藥劑量大致與中焦胃腸的積滯程度成正比。現代用法中，枳實(枳殼）的用量一般偏于輕小，《中國藥典》的規定用量為：3～9 g，但也有少部分醫家的使用劑量接近經方原始用量，如盧尚嶺以枳實為行氣導滯佳品，用之化痰降逆，每劑常用至30～40 g，若僅以疏達中焦氣機，則用20～30 g，若見胸脅脹滿、氣逆不降、百藥不效時則重用至60 g，常獲佳效[10]。

2 經方論枳實及其類方功用

《傷寒雜病論》中用藥共計一百九十一味，枳實占其一，在全書兩百余方中使用枳實者共計一十有八。其中以枳實為君、臣藥或以藥對出現的代表方劑為排膿散、枳實芍藥散、枳術湯等；枳實為佐藥者方劑眾多，如四逆散、外臺茯苓飲、承氣湯輩、厚樸三物湯等。從諸方治證中可歸納出，枳實及其類方主治膿毒、瘀血、水飲、停痰、燥屎諸結實之毒。

2.1 排膿散治膿毒之結實

在《傷寒雜病論》諸方中，除丸劑麻子仁丸，數排膿散一方用枳實最多，然該方未列主治證，據方名推測當有排膿之功。此方由枳實一十六枚、桔梗二分、芍藥六分并雞子黃一枚組成，取芍藥滋養陰分調和營血，兼以利水排濕邪，雞子黃亦為滋補之用。方中君藥為枳實，予重用以去膿毒之結實，兼以消氣滯去瘀濁。臣藥桔梗性平，味苦、辛，用其祛痰排膿之效，以增強君藥之力。從藥物組成分析，排膿散是枳實芍藥散加味而成，枳實芍藥散的主治證雖為產后腹痛，但方后附有“并主癰膿”句，可見雖無桔梗，枳實仍可去膿毒之結實。

2.2 枳實芍藥散解瘀血之結實

膿毒多為瘡瘍所生，枳實治膿毒即可治瘡瘍，《洞天奧旨》中指出：“瘡瘍之生，原因營氣之逆也”，又曰：“瘡瘍因氣血之凝滯而生”，可見治療瘡瘍癰膿的枳實芍藥散和排膿散，治證的主病機都有氣血凝滯，因此兩方的主要治法不離乎活血行氣。有學者考證經方中使用的芍藥應為白芍，白芍以養血為主，則兩方通活氣血之功仍多倚于枳實[11]。炮制方面，枳實芍藥散中枳實的制法為：燒黑，勿令太過，即以火燒之令黑變，色黑則偏入血分，可見此處取枳實入血分之意。此外枳實芍藥散亦治產后腹痛，產后多瘀多虛，病多不離血分，亦是藥用入血分之征。正如《本經逢源》所言：“枳實入肝、脾血分，消……瘀血，有沖墻倒壁之喻。”綜上推斷，枳實可入血分，通過炮制更能發揮散瘀血結實的功用。

2.3 四逆散行氣滯之結實

《傷寒論》中仲景為少陰陽郁之證所立的四逆散，乃以炙甘草、枳實、柴胡加芍藥組成，第三百一十八條原文曰：“少陰病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之。”雖名曰“四逆”，實病在胸腹之部，少陰心腎陽氣郁閉，肝氣不能行其疏泄之功，故見四肢逆冷。方中除了養血補肝體的芍藥以及和中緩急的甘草之外，主要是柴胡和枳實在起消散氣滯、疏利氣機的作用。而《金匱要略》中治療胸痹心痛病的三個經典方，桂枝生姜枳實湯、橘枳姜湯、枳實薤白桂枝湯中分別使用枳實5枚、4枚和3兩，其治證條文中也相應提到了“心中痞”、“胸中氣塞”、“留氣結在胸”等氣機郁結的情況，可見枳實去氣滯結實之功。

2.4 枳術湯、外臺茯苓飲消痰水停飲之結實

枳術湯本為氣分脾虛氣滯而立，其條文如下：“心下堅，大如盤，邊如旋盤，水飲所作，枳術湯主之”。“水飲所作”是此證核心病機之一，該方以七枚枳實加二兩白術組成，白術溫脾陽、燥脾濕以助己土運化之功，枳實苦泄辛行，是去水飲結實的主藥。《金匱要略》外散方外臺茯苓飲中亦用枳實，條文曰：“治心胸中有停痰宿水，自吐出水后，心胸間虛，氣滿，不能食，消痰氣，令能食。”方由苓術參各三兩，枳實二兩，橘皮二兩半及生姜四兩組成。“停痰宿水”是該病主要病理特征，“消痰氣”則是主要治則治法，此方總體以行消痰氣宿水，健脾升清為法，枳實之用雖不多，但去痰飲結實之功不可沒。

2.5 承氣輩破燥屎之結實

胃陽素旺，表邪入里化熱，形成胃腑實熱證，其主治方大、小承氣湯，均含有枳實。小承氣湯包括四兩川軍、二兩厚樸、三枚枳實；大承氣湯用藥四味，包括四兩川軍，半斤厚樸，五枚枳實，三合芒硝。此中大黃泄去熱實，行其推蕩之功，厚樸行消氣滿，枳實破結消痞，同去燥屎之阻塞，散邪熱濁氣郁結。厚樸七物湯、厚樸三物湯、大柴胡湯、麻子仁丸使用枳實亦屬此類，治癥病理均有燥屎結實，只是兼邪或虛實有異。除以上諸方，尚有治酒黃疸出現心痛的梔子大黃湯，治傷寒熱病之后勞復的枳實梔子豉湯，治支飲見胸滿的厚樸大黃湯，治傷寒下后心煩腹滿的梔子厚樸湯皆用枳實，其用法皆不出以上諸例。

3 枳實及其類方的現代臨床及實驗研究

枳實味苦辛酸，無毒，歸屬脾胃中焦，既可直解實結毒邪，又符合佐藥的定位特點——如協助君、臣藥以加強治療作用，直接治療次要兼證，制約君、臣藥的峻烈毒性等，故在經方中，枳實及其類方大多具有去諸結實之毒的效用。癌瘤的發生發展過程中，毒結是其中最重要的病理機制，因此枳實及其類方治療惡性腫瘤尤其是消化道腫瘤的臨床實踐中也得到廣泛應用，進而開展了相應的藥理研究。

經方中最常與枳實配伍的是厚樸、大黃，其次為生姜、芍藥，再次為桂枝、梔子、白術等品。有學者總結經方中枳實配伍的選擇主要與病位病癥相關，如病在高位之心胸，以“痞”、“硬”、“煩”為主要癥狀的，往往以生姜、桂枝、梔子、柴胡、薤白為配伍，而以“痛”“滿”為主癥，病位在腹部的，則多以大黃、厚樸為配伍[12]。經方中枳實與白術的配伍見于枳術湯和外臺茯苓飲兩方，二者所主病癥皆存在脾虛水氣停滯的病機。白術苦溫燥濕，甘溫健脾，枳實去痰濕氣結滯礙，疏通氣機，兩藥配伍對于脾虛痰濕之證頗宜。相關藥效學研究也表明枳實、白術的配伍能促進胃腸動力，對比單味藥的使用具備優勢[13]。齊元富在治療胃癌時常使用該藥對，其將胃癌分為脾胃虛弱、脾虛氣滯、脾虛痰濕三種證型，并針對三種證型分別調整枳殼與白術的比例為：4∶5，5∶4和1∶1，臨床取得較好療效[14]。焦中華在治療食管癌時，對張仲景的旋覆代赭湯進行加減，藥用旋覆花、代赭石、炒白術、茯苓、焦山楂、焦神曲、雞內金、清半夏、急性子、山豆根、生甘草、蜂房、白花蛇舌草、蜈蚣，枳殼、砂仁、生黃芪。全方升清降濁之中以枳殼通泄濁實為功[15]。尤建良自擬調脾抑胰方，方用黨參、白術、紫蘇梗、枳實、瓜蔞、茯苓、茯神、半夏、陳皮、薯蕷、薏苡仁、炒谷芽、炒麥芽、豬苓、徐長卿、八月札、甘草，針對胰腺惡性腫瘤出現腹痛、腹脹、黃疸、食欲不振而設[16]。

柴妮等[17]研究發現，古文獻中腫瘤與癰疽的表述、病因、病機等存在相通性，近代醫家已將西黃丸、陽和湯等治療癰疽的經典方藥開發應用到腫瘤治療中，挖掘癰疽治療的經典名方對于中醫藥治療腫瘤疾病具有較高的價值。古人以排膿散治氣滯血郁證之內癰，現代研究發現排膿散還可治療從鼻咽至腸腑甚至下達盆腔的多種化膿性疾病[18]。日本學者在研究排膿散單味藥提取物與單味藥提取物混合對小鼠皮內膿腫的療效差異時，發現排膿散中3味生藥復合的排膿作用較方中任何2味藥復合的效果都強，進一步的藥理研究表明排膿散具有廣譜抗菌作用[19，20]。排膿散與腫瘤在藥理學研究中呈現的關聯提示了該方用于腫瘤治療的可能性。陳聰[18]收集并篩選文獻中枳實、芍藥、桔梗所含的小分子化合物，利用相關軟件進行網絡靶標研究，發現排膿散的核心作用靶點是鋅金屬酶家族中的CA12、CA13、CA14，這三個蛋白參與細胞內碳酸氫根的轉運，更與調節腫瘤微環境PH值密切相關。分子對接研究表明，排膿散中來自芍藥的沒食子酸、沒食子酸乙酯、沒食子酸、丹皮酚，枳實中的橙皮素、辛弗林、柚皮素、橙皮素、Y-氨基丁酸，桔梗中的芹菜素、木犀草素、咖啡酸、槲皮素-7-0-葡萄糖苷、2，3-二羥基苯甲酸等化學成分可分別作用于CA12、CA13、CA14三個蛋白的不同空腔，對其表達起到既相互制約又相輔相成的作用。此外排膿散還作用于靶點POLK和RECQL，二者均與癌癥密切相關，具有DNA復制、重組以及維持DNA穩定性的作用。

現代藥理研究發現，枳實本身也具有一定的抗腫瘤作用。黃酮類在枳實中的含量高達5%～28%，是枳實通達氣滯、消積祛痰的重要基礎物質[21]，枳實的抗腫瘤作用與其黃酮類成分密切相關。如柚皮苷可以下調PI3K p110、cyclin D1和bcl-2蛋白表達，促進bax蛋白表達來抑制膠質瘤細胞的生長[22]。此外還可通過上調ARHI基因的表達提高結腸癌細胞的抑制率和凋亡率[23]。橙皮素和柚皮素可能通過抑制血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF）釋放達到抑制大鼠乳腺癌的作用[24]。而柚皮素則具有一定的抗突變作用，可對HT-29結腸癌細胞系增衍作用產生抑制，也能抵抗人類前列腺癌細胞的氧化損傷，其可能的機理為對DNA的重新激活或修復[25，26]。橙皮素能抑制結腸癌HCT116細胞的增殖、遷移和侵襲，并誘導其凋亡，其機理與抑制AKT的活化相關[27]。

4 總結

仲景使用枳實及其類方治療膿毒、瘀血、水飲、停痰、燥屎諸結實之毒形成了一定的用藥規律。腫瘤作為一種本虛標實的疾病，多具有瘀滯痰凝毒聚等結實壅盛的病理特征，和枳實去結實之毒的功用正好相對應，而枳實及含有枳實的經方在腫瘤治療的臨床實踐中已經得到廣泛的應用。從中醫方解上分析，枳實大多不是攻邪的“主力軍”，常以疏理中焦氣機的佐藥身份出場，這與傳統中醫理論對于枳實性味歸經的功能定位相關。然而，在大多數經方的組成中，并不是功能相同藥物的表面組合，也不是單純各種藥物療效的簡單疊加，而是通過辨證施治結合病因病機，充分考慮藥物性味歸經以及藥效最終確立的，其君、臣、佐、使的組方過程是方劑配伍理論的精髓體現。我們認為，抗腫瘤中藥藥理研究不應僅僅聚焦于以毒攻毒的單味藥物提煉，更需注重方藥組間關系的研究，組方中臣藥、佐藥、使藥的作用甚至更能夠體現隨證辨治的中醫特色。目前，對于枳實功效應用的系統研究仍欠深入，應在中醫理論指導下加強、重視枳實及其類方在腫瘤治療中的運用，同時借鑒經方中枳實的配伍藥對、方劑組成，確定目標病種，靈活開展拆方研究和同類方劑對比研究，從而發揮中醫藥辨證論治腫瘤的個體化優勢。