慢性乙型病毒性肝炎的中醫藥治療研究進展

覃秀容，陳月橋，石清蘭，吳聰，胡曉，牙程玉，毛德文*

(1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530222；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530023)

慢性乙型肝炎(以下簡稱慢乙肝)是由于持續性感染乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)引起的慢性肝臟炎癥性疾病，是一種具有隱匿性、進展性及復雜性的傳染病。慢乙肝是發生肝硬化和肝細胞癌的高危因素。據統計，全世界約2.57億為慢性HBV感染者，每年約88.7萬人因感染HBV死亡，其中死于HBV相關性肝硬化和肝細胞癌的患者分別約占30%和45%。要根治慢乙肝需要清除人體內的HBV病毒，雖然近十幾年來對預防和治療慢乙肝的藥物研究取得一些可喜的突破性進展，但仍存在著諸多挑戰。慢乙肝發病機制復雜，目前臨床上使用的抗病毒藥物只能抑制病毒的復制，仍不能清除人體內的病毒，且抗病毒藥物在使用的過程中也存在一些不良反應，臨床治療效果仍不甚滿意，這些因素就使得慢乙肝的治療周期長，為患者帶來很大的經濟負擔。所以為治療慢乙肝尋求一條安全而有效的治療途徑仍是當今醫學界的一項重大任務。中醫藥以整體觀為指導思想，治療方式具有多靶點、多途徑的優勢，在抑制病毒、護肝降酶、抗纖維化、調節免疫、緩解癥狀等方面具有一定的優勢，治療過程中不良反應少，彌補了單純使用西醫治療的不足，已成為臨床治療慢乙肝的一種重要手段。本文對近5年來中醫藥在治療慢乙肝方面的最新研究進行概述，以期為慢乙肝的臨床防治及進一步研究提供參考。

1 病名及病因病機

慢性乙型肝炎是西醫的命名方式，根據臨床表現和發病特點，后人將其歸屬為中醫的“脅痛”“痞滿”“黃疸”“積聚”“鼓脹”“肝著”等范疇。古代醫家對該病病因主要從內外因兩個方面進行闡述。內因主要責之于人體正氣的虧虛。外因主要是濕、熱、疫毒。目前大多數研究者認為慢乙肝是由于外感濕熱疫毒或先天稟受胎毒，濕熱疫毒留滯體內，熏蒸肝膽，導致肝膽失疏，脾失健運而發為本病。病位在肝膽，與脾胃腎密切相關。胡世平[1]教授認為慢乙肝以體虛為本，疫毒為因，濕熱為標，瘀血為伴，人體由于正氣的不足，遭遇邪氣強大的乙肝病毒，正氣無法抵御邪氣的入侵而發為此病，其認為乙肝病毒具有濕熱之性，濕性黏滯，熱易傷陰，使慢乙肝患者臨床表現為疲乏、性情急躁易怒、肝掌等，濕熱交結，難以清利，故使得慢乙肝的療程延長，濕熱久留于體內，引起肝失疏泄，導致氣血運行不暢，氣滯血瘀水停，最終可發展為肝硬化。吳顥昕[2]教授認為本病的病因分為內外因兩個方面，外因主要是濕熱毒邪，內因主要是肝郁脾虛，內外因相互作用，使得肝脾兩藏的功能失調，引起機體氣血遠行失暢，導致濕熱、淤濁滯留于人體而發為本病。其中肝郁脾虛為發病的根本，濕熱為疾病之標，瘀濁為疾病變化之關鍵。池曉玲[3]教授亦認為本病病機以肝郁脾虛為本，濕、熱、瘀為標。楊廣棟[4]認為濕熱、肝郁、脾虛、氣滯、血瘀、陰損、陽虛為慢乙肝發病的因素，這些因素互為因果，常兩個因素以上并存，其中濕熱為主要因素，且貫穿疾病的始終。

2 辨證分型

2.1 常見證型

辨證論治是中醫藥治療疾病的特色與優勢。目前我國對慢乙肝的證候研究已經形成了一種診斷標準，將臨床慢乙肝證候主要分為肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、肝血瘀阻證、肝腎陰虛證、脾虛濕困證五種證型[5]。有研究[6-8]顯示，慢乙肝患者臨床證候中常見的證候為肝膽濕熱證、肝郁脾虛證和肝腎陰虛證，其中肝郁脾虛證最常見。藍艷梅[9]等研究發現廣西有濕熱質、氣虛質、瘀血質、氣郁質特點的慢乙肝患者易發生重癥化傾向，對以“治未病”觀念治療慢乙肝具有參考價值。

2.2 證候客觀化指標的研究

中醫證候的判斷在一定程度上存在主觀性。很多學者從生物學的角度積極尋求能夠客觀反映中醫證候的相關生物學標志物。當前從基因表達譜方面研究基因表達與慢乙肝證候的相關性成為一種熱點。楊嬋娟等[10]人利用基因芯片技術對26例正常健康者、35例肝郁脾虛證患者、34例脾胃濕熱證患者進行基因表達情況分析，研究結果表明肝郁脾虛證與脾胃濕熱證患者之間的基因表達存在差異。李白雪等[11]認為基于mi RNA在中醫陰陽、中醫藥療效作用機制等方面的研究，把mi RNA引入慢乙肝中醫證候客觀化研究具有廣闊的應用前景。但目前該方面仍缺乏大樣本量的臨床研究。蘇悅等[12]人對10例脾虛濕熱證慢乙肝患者、10例慢乙肝隱證患者、10例健康者的microRNA表達譜進行篩選研究，結果發現慢乙肝脾虛濕盛證患者的microRNA表達譜中共有17條mi RNA的表達具有相對特異性,對該證型的診斷有一定的提示價值。但由于該研究樣本量較小，其結果還需大樣本研究的進一步證實。宋雅楠[13]等應用SELDI-TOF/MS蛋白芯片技術對3組不同證候乙肝患者的血清蛋白進行監測、分析，發現了3組不同證候間存在差異蛋白峰，用這些差異蛋白峰對乙肝證候進行預測，準確率可達80%以上。陳斌[14]等對慢乙肝肝膽濕熱證與血清ALT、Tbil的相關性進行數據分析，結果顯示肝膽濕熱證患者與肝郁脾虛證患者相比較，血清ALT、TBil含量明顯升高。但該研究的對照組不包含其他證型，納入的文獻質量及數量不夠，有待進一步研究。楊麗莎[15]等對慢性乙型肝炎病毒感染的不同免疫狀態與證候之間的相關性進行研究，結果表明機體感染乙型肝炎病毒后，不同的免疫狀態之間所表現的中醫證候存在差異。TSAI DS[16]等人研究慢乙肝患者肝膽濕熱證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛等證各個證候間發生轉變的過程中人體內基因表達的動態改變，結果發現肝郁脾虛證是肝膽濕熱證發展為肝腎陰虛證的一個關鍵階段，在這個過程中細胞因子系統全程參與發生改變，且在一種證候向另一種證候轉變的過程中，會出現一個臨界點，在這個臨界點纖維蛋白溶酶原和凝血因子XII顯著表達，所以這兩者輔助中醫證型的診斷具有潛在價值。

3 中醫藥治療進展

3.1 單味中藥

20世紀80年代起，就不斷有學者對單味中藥對慢乙肝的作用進行研究，發現了多種單味中藥或中藥提取物具有抗病毒、消炎、抗氧化及護肝降酶等作用，且每種中藥的作用并不局限于一種作用，在抗病毒的同時，還具有抗炎、抗氧化、護肝、抗纖維化等作用，隨著臨床研究的開展，一些藥物在臨床上也得到了比較廣泛的應用[17]。

鄭民實等人通過篩選、體外試驗等對3 000多種中草藥進行研究，發現了30余種對HBsAg具有高效抑制作用的中藥，包括：青蒿、大黃、白花蛇舌草、山楂葉、黃連、虎杖、夏枯草、吳茱萸、貫眾、天花粉、香薷、淡竹葉、兩面針、旋覆花、酸漿、過路黃、桑寄生、巴戟天、豨簽草等；對HbeAg具有高效抑制作用的有丹參、皂莢、黃連、杜仲等[18-22]。1982年就有研究發現葉下珠能夠降低血清HBsAg的水平，甚至使HBsAg陰轉，隨后也陸續有研究者對其抗病毒作用開展進一步驗證研究，研究結果均表明葉下珠具有抗乙型肝炎病毒的作用，但由于種類、產地、劑型、給藥途徑、療程等，臨床實際療效不一。目前認為葉下珠對血清HbsAg滴度水平低、HbeAg陰性的患者療效比較顯著，種類以廣西云南的苦葉下珠療效最佳，用法以口服全草粉末沖劑治療效果最好，療效與療程呈正相關，聯合用藥效果優于較單一用藥效果[23]。董巖對茵陳蒿的作用進行研究，發現茵陳蒿具有促進膽汁分泌和排泄、加強肝臟解毒功能、保護干細胞、促進肝細胞再生等多種作用，對于急性、慢性乙肝，無論單味應用，還是在復方中使用，均有療效。目前臨床使用茵陳蒿治療慢乙肝多使用復方[24]。另外，柴胡、車前草對肝細胞具有保護作用，黃精能夠抗炎、抗病毒，還能緩解慢乙肝患者乏力的癥狀[25]。桑圣剛[26]利用現代網絡數據庫對憂遁草成分進行挖掘，分析結果顯示憂遁草的主要活性成分為異牡荊素、β-谷甾醇、葉綠醇，這些成分具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用，可通過多通路協同作用，從而影響疾病進程，與當前的基因靶點研究、藥物作用通路研究有一致性，可能成為治療乙肝的一種很好的藥物，但仍需更多的臨床基礎研究來證實。

除此之外，中藥提取物臨床治療慢乙肝效果亦良好。例如甘草酸制劑及苦參素制劑得到了廣泛應用。甘草酸制劑在抗炎護肝降酶方面效果良好，有研究[27]表明甘草酸鎂在改善肝功能及肝纖維化指標方面優于其他甘草酸制劑。而苦參素已經被制成多種劑型，能夠通過多途徑給藥，同樣具有抗病毒護肝、調節免疫的作用[28]。羅川等所進行的系統評價中發現華蟾素具有抗病毒的作用，能提高慢乙肝患者血清乙肝標志物轉陰率，但在肝功能復常率及降低肝癌發生率方面無明顯效果[29]。黃芪苷聯合抗病毒藥物治療慢乙肝能夠達到抗炎、抗纖維化、促進HbeAg、HBV DNA陰轉的作用[30]。丹參注射液通過改善微循環，清除肝細胞氧自由基，促進肝內膠原蛋白的降解，對慢乙肝有抗纖維化的作用[31]。

單味中藥的研究不斷取得進步，但更多的不是在實際臨床中研究，多為動物或體外實驗，這就造成某種動物模型、體外實驗效果好，而實際臨床效果不理想的局面。如何打破這種局面，探究其中的原因、機制，或者說如何才能讓已取得的實驗成果更好的應用于臨床，成為目前大家都在思考及探索的問題。

3.2 中藥復方

中醫藥強調整體觀和辨證論治，因時因地因人辨證處方，治療慢乙肝亦不例外，故臨床醫家多在前人及自己對慢乙肝認識的基礎上對慢乙肝患者進行辨證處以復方，依據病情變化隨證加減，取得不錯的臨床療效。臨床應用上仍以中藥復方聯合抗病毒藥物治療為主。

柏文婕等[32]研究發現柴芍六君子聯合恩替卡韋治療肝郁脾虛型慢乙肝患者不僅能夠提高抗病毒效果，且可以有效改善患者的中醫證候評分、肝功能及肝纖維化指標。而對于肝郁脾虛兼血瘀證的慢乙肝患者，凌春萍運用逍遙散加味進行治療，臨床效果顯著，并且認為可能是該方通過下調CD4+CD25+Treg細胞亞群的水平有關[33]。周堅等[34]運用柴芩溫膽湯治療30例慢乙肝合并睡眠障礙的患者，取得顯著的臨床療效，但該方適用于肝郁脾虛、痰熱內擾的患者。曲天華等[35]運用菖郁逍遙散治療慢乙肝伴抑郁的患者，研究顯示菖郁逍遙散既能顯著改善患者的抑郁情緒、降低中醫證候評分，又能降低患者血清中的炎性因子水平，且無不良反應。茵陳蒿湯是近10年來廣泛應用于乙型病毒性肝炎治療的中藥復方，對急性、慢性乙型病毒性肝炎在抗病毒、抗炎、護肝降酶、調節免疫力及改善臨床癥狀方面都具有很好的作用，主要用于治療肝膽濕熱證的患者[36]。張維[37]發現慢乙肝患者在口服抗病毒藥物的同時，服用加味血府逐瘀湯，可使肝功能得到明顯改善，并且加味血府逐瘀湯能抑制肝纖維化、降解已生成的纖維，防止肝纖維化的進一步發展。王一鳳[38]研究經驗方健脾柔肝方聯合恩替卡韋治療慢乙肝的效果，結果顯示健脾柔肝方聯合恩替卡韋治療組的中醫證候評分、肝纖維化指標較對照組顯著降低，治療組T淋巴細胞水平明顯高于對照組(P<0.05)，但治療后兩組間的病毒水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。侯志君[39]在使用恩替卡韋抗病毒的基礎上，應用茵梔清肝湯治療HBeAg陽性的慢乙肝患者，發現不僅能夠提高HBeAg血清學轉換率，而且可抑制病毒的復制，改善患者臨床癥狀。蔡本強[40]利用動物實驗研究補腎解毒方對慢乙肝疫苗免疫效果的輔助作用，發現補腎解毒方能阻斷程序性死亡受體/程序性死亡配體1，調節T淋巴細胞的免疫功能，聯合PD-L1抗體應用時效果更顯著，可逆轉乙型肝炎病毒的慢性感染狀態，對慢乙肝的臨床治療存在一定的價值，為慢乙肝的治療開發新的中藥復方提供參考，但目前的臨床用藥研究仍比較少，需要更多的研究來支持。

此外，亦有學者將中藥復方制成中藥注射制劑作為靜脈用藥，臨床效果亦良好。如翁遠蘭[41]等對98例合并情緒或者睡眠問題的慢乙肝患者運用舒肝寧注射液聯合恩替卡韋進行治療，結果顯示總有效率達93.88%，患者肝功能、抑郁和焦慮等負面情緒、睡眠質量等均較對照組明顯改善，且治療安全性高。

除湯劑、注射劑外，還有學者使用膏方治療。例如侯志君[42]對癥情穩定的慢乙肝患者根據四時陰陽辨證運用膏方治療，能夠提高機體免疫力,改善癥狀，達到治病求本的目的，但膏方多滋膩，藥味多而復雜，對于病毒復制活躍、肝功能異常，臨床表現為一派濕熱等實證及兼其他基礎疾病的患者應慎用甚至禁用。目前臨床上中藥復方使用比較多，注射劑及膏方的使用相對較少，需根據具體情況進行選擇，這樣才能體現中醫“三因制宜”的特點和優勢。

3.3 中成藥

中成藥具有吸收慢、藥效持久、節省藥材、便于服用及攜帶等特點，療效良好的基礎上亦滿足了患者的需求，在抑制病毒復制，尤其是護肝降酶退黃等方面發揮著重要作用，故對中成藥的研究亦很多，越來越多的中成藥被研發并在臨床上使用。如抑制病毒作用的葉下珠制劑、苦參制劑，有抗炎作用的五味子制劑、垂盆草制劑，調節免疫的多糖類藥物。還有針對不同中醫證候可選擇的藥物，如肝膽濕熱證者可選擇當飛利肝寧膠囊、熊膽膠囊，脾虛肝郁者可選擇肝蘇膠囊、逍遙丸，肝腎陰虛者可選擇六味地黃丸、杞菊地黃丸，瘀血阻絡者可選擇扶正化瘀膠囊、鱉甲煎丸、復方丹參滴丸等[43]。此外，還有很多新的研究發現一些中成藥也具有很好的臨床療效，為臨床治療提供了更多選擇。例如康瑋瑋等[44]運用肝爽顆粒治療慢乙肝的多中心臨床研究結果表明肝爽顆粒在改善臨床癥狀、保肝、抗纖維化方面均有明顯的效果。疏肝健脾顆粒可提高乙肝病毒標志物的陰轉率和患者的免疫力，適用于肝郁脾虛型的慢乙肝患者[45]。健肝降脂丸對慢乙肝合并非酒精性脂肪肝的患者具有很好的抗病毒、降血脂、改善肝功能的作用[46]。

3.4 外治

中醫外治治療慢乙肝主要有針灸、艾灸、穴位貼敷、穴位注射、穴位埋線、耳穴埋豆、中藥封包燙療、足浴和外洗等治療方式，臨床上均取得了一定療效，其中針灸、艾灸、穴位貼敷、穴位注射、燙療應用都比較廣泛[47]。羅璧玉[48]認為慢乙肝應從“肝脾”兩臟論治，故針刺時選用百會、印堂、合谷、太沖穴，配合艾灸脾腧、中脘穴，同時在膈腧、膽腧行刺絡拔罐療法，以達到清肝、疏肝、健脾、活血之效，臨床療效較佳。付喜花[49]通過艾灸關元、太沖、足三里穴治療合并慢性疲勞綜合征的肝郁脾虛證慢乙肝患者，治療組肝功能明顯改善，優于對照組，驗證了艾灸關元、太沖、足三里穴治療慢乙肝合并慢性疲勞綜合征患者的確切療效。陳潔真[50]利用穴位注射聯合聚乙二醇干擾素α-2α治療62例慢乙肝患者，穴位注射治療組與單純使用聚乙二醇干擾素α-2α治療的對照組比較，肝功能的恢復率及病毒的轉陰率均優于對照組，且不良反應少。另外，中藥直腸滴注也對慢乙肝的治療有一定的作用。Treg細胞與 Th17細胞參與慢乙肝的疾病變化過程，張意蘭[51]予慢乙肝患者通過結腸滴注祛毒退黃湯治療，研究結果發現祛毒退黃湯能夠使慢乙肝患者外周血的Treg細胞、Th17細胞水平下降，改善腸道環境，修復腸黏膜，從而減少腸道內毒素的產生及吸收，促進肝臟的修復，阻斷疾病的進一步發展。

4 小結

綜上所述，經過不斷的探索、研究，慢乙肝的中醫藥研究無論是在病因病機、辨證分型方面，還是在單味中藥、中藥復方、中成藥、中醫外治方面都取得了一定的成果,我國也根據近年來的研究進展，頒布了中醫診治慢乙肝的指南，為臨床診療的開展提供指導及參考。中醫藥對慢乙肝的治療主要集中在護肝降酶及調節免疫等方面，目前尚未發現針對慢乙肝的特效藥。目前存在的一些問題及思考：第一、單味中藥臨床研究仍不足，存在動物實驗或體外實驗療效優于臨床療效的現象，但具體機制仍不清楚，亦未研究出能夠完全抑制，甚至破壞病毒的中藥。雖然臨床研究中已經顯示有些單味中藥能夠抑制病毒，但是這些中藥抑制病毒的機制仍未能詮釋清楚，需開展更多高質量的研究進行更進一步的探索。第二、治療同一證型的中藥復方可存在多個方，但哪一個方療效更優，對于這樣的臨床療效比較的研究比較少；對于臨床已經顯效的同一個中藥復方中每一味中藥的配伍劑量、方劑劑型、使用方法、療程的研究缺乏，如果能探究出最佳配伍、劑型、使用方法及最佳療程，臨床療效可能會獲得新的突破。第三、中醫外治方面缺乏高質量的多中心隨機對照研究。中醫藥防治慢乙肝的任務依然很重，如何充分發揮中醫藥的治療優勢，如何更好的聯合用藥等很多的問題仍需要我們去解決。