甲亢性骨質疏松的中西醫研究進展

覃海戀 李雙蕾 陳文輝 蔣云霞 陳遠瑾 胡洲映

1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001

2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530023

繼發性骨質疏松是由于某些疾病、藥物等原因引起骨量減少、骨小梁結構破壞，易發生脆性骨折的代謝性骨病。甲亢是引起骨質疏松的危險因素之一[1]，甲亢患者骨量易丟失，且女性骨量較男性下降顯著[2]。隨著患病率的日漸上升，甲亢性骨質疏松備受關注，現將近年來對本病的研究綜述如下。

1 定義及臨床表現

甲亢是甲狀腺激素過多引起甲狀腺毒癥的一組臨床綜合征，以循環、神經、消化等系統興奮性增高和機體代謝亢進為表現。骨質疏松表現為低骨量、骨微結構破壞，易發生脆性骨折，因無明顯癥狀一直被稱作“沉寂的殺手”。甲亢性骨質疏松是因甲狀腺激素過多引起機體骨代謝及骨礦化紊亂而導致的繼發性疾病，臨床可僅表現為急躁易怒、怕熱多汗、心悸手抖、多食易饑等，常因無明顯骨質疏松表現易被忽略，病情進一步加重可出現腰背疼痛、身高縮短、骨骼變形，嚴重時發生脆性骨折。

2 現代醫學發病機制

2.1 甲狀腺激素

甲狀腺激素(thyroid hormones，TH)刺激骨化中心、軟骨骨化等過程，對骨骼發育、線性生長、骨的維持有重要作用[3]，通過多條信號通路如成纖維細胞生長因子、胰島素樣生長因子-1(IGF-I)、甲狀旁腺激素相關肽等來刺激軟骨細胞增殖分化，促進骨的縱向生長[4]。甲亢性骨質疏松為高轉換型骨質疏松，過多的TH打破骨吸收和骨形成平衡狀態，骨轉換速度加快，骨重塑時間縮短可使每個重塑周期骨量損失約10%[5]。此外TH增多可干擾活性維生素D的生成，加快蛋白質等物質分解，鈣、磷代謝紊亂導致負鈣平衡。TH濃度與骨密度呈負相關，多項研究表明[4-7]甲亢患者TH升高，骨密度降低，而血清Ⅰ型前膠原羧基末端前肽(PICP)、血清骨鈣蛋白(BGP)、堿性磷酸酶(ALP)、骨保護素、β-膠原降解產物及相關細胞因子如白細胞介素-6、白細胞介素-10、腫瘤壞死因子α、IGF-I水平顯著升高。但甲亢病程對骨密度的影響報道不一，有研究表明[8]甲亢的病程越長，骨密度越低，也有研究表明[9]骨密度與病程無明顯相關性。

2.2 促甲狀腺激素

促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)可直接調節骨代謝，促甲狀腺激素受體(TSHR)除在甲狀腺濾泡細胞中表達外，在軟骨細胞、成骨細胞、破骨細胞中也有TSHR mRNA和蛋白表達[10]，TSH與TSHR結合后促進間充質細胞自我更新和軟骨標志基因的表達，激活成骨細胞和抑制破骨細胞增殖分化[11]，發揮骨調控作用從而維持骨量。甲亢患者體內過多TH通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸進行負反饋調節，抑制TSH合成和分泌，低水平的TSH其骨調控作用減弱致骨量減少。TSH是骨質疏松的重要保護性因子，與骨密度呈正相關，而與骨轉換指標呈負相關[12]。有報道當TSH水平低于0.01 mU/L時，髖關節、脊柱骨折的風險分別增加2倍和3.5倍[13]。

2.3 維生素D

VD的經典作用是促進鈣磷在胃腸道吸收，調節骨代謝從而維持骨骼健康。VD與骨質疏松的發生發展關系密切，當VD缺乏時血鈣濃度下降，甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌增多，可刺激破骨細胞增殖并抑制成骨細胞活動，減少鈣鹽沉積，導致骨量減少、骨微結構改變[14]。此外VD在自身免疫疾病中的作用逐漸受到關注，近年來發現Graves病與VD水平有很大關聯性，新發Graves病患者VD水平明顯降低[15]，其水平與促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)呈負相關[16]，有研究認為低水平的VD與Graves病復發率升高相關[17]。Graves病是因TRAb升高引起的特異性自身免疫性疾病，是甲亢的常見病因。在中青年Graves病患者中VD可能是通過調節PTH間接影響骨代謝[2]，當VD減少使細胞因子的產生增多,選擇性抑制Th2的生成、促進Th1的產生，漿細胞和B淋巴細功能增強，Th1向Th2轉化減少，刺激TRAb增加[18]。VD與骨質疏松、Graves病密切相關，但目前其機制未能明確闡述，仍待進一步研究。

3 中醫病因病機

中醫從臨床癥狀而言可將本病歸屬于“癭病”合并“骨痿”范疇。癭病與先天稟賦、地方水土、情志內傷、飲食勞倦相關，病位主要在肝，與心脾腎關系密切，氣滯、痰凝、血瘀互結是其核心病機。肝為罷極之本，主筋司運動；脾為氣血生化之源，在體合肉主四肢；腎藏精，主骨生髓，骨痿與肝脾腎三臟相關，腎虛是根本，脾虛是主要環節，肝臟體陰用陽的功能失調是關鍵因素[19]。對于癭病合并骨痿，主責肝脾腎，多因情志不舒致肝氣郁結，久郁化火，火灼傷津，煉液為痰，血行不暢，痰凝瘀結阻于頸前而發癭病；肝在體合筋，“宗筋主束骨而利機關”，肝火旺盛，疏泄失司，“木旺乘土”，脾失健運，清陽不升，氣血生化乏源，而肝腎同源，精血虧虛不能充養筋骨，筋骨失養痿弱無力發為骨痿。研究表明[9]初診中青年甲亢患者骨密度與甲亢嚴重程度、ALP、VD相關，其中以肝火旺盛證、心肝陰虛證患者TH、ALP水平升高顯著，VD及骨密度水平較低，這兩種證型患者發生骨量減少及骨質疏松風險更大。從現代醫學角度而言，肝臟是甲狀腺激素的合成、轉化和滅活的重要場所，VD亦需經肝腎兩臟羥化形成活性維生素D發揮生物學效應，鈣、磷及營養物質的吸收有賴于正常的脾胃功能，肝脾腎功能失調，影響甲狀腺激素代謝、維生素D水平及鈣磷等物質吸收，進而影響骨代謝導致骨量減少。

4 治療現況

4.1 單純西醫治療

抗甲狀腺藥物、鈣劑、抗骨質疏松藥物聯合應用能升高骨密度，降低骨折發生率[20]，是甲亢性骨質疏松的基礎治療。近年來認為骨化三醇具有更高的治療用藥價值，在基礎治上聯用該藥物有更好的治療效果。骨化三醇促進腸道對鈣磷的吸收調節骨礦化，對成骨細胞有刺激作用，多項臨床研究[21-23]發現骨化三醇治療甲亢性骨質疏松升高骨密度，降低骨型堿性磷酸酶、骨鈣素、護骨素、細胞核因子κB受體活化因子配基水平，在提升療效的同時還能減輕疼痛感，值得臨床推廣應用。維生素K促進成骨及抑制破骨雙向來調節骨代謝平衡，董坤倫[24]探討了維生素K2對甲亢性骨質疏松患者骨密度、骨代謝指標及細胞因子的影響，治療組在丙基硫氧嘧啶、鈣爾奇的基礎上加用四烯甲萘醌軟膠囊，結果治療組髖部及腰椎骨密度水平高于對照組(P<0.05)，白細胞介素-6、BGP、PINP、IGF-1水平低于對照組(P<0.05)，認為維生素K2對骨質疏松有保護作用。

4.2 中西醫結合治療

馬彥等[25]認為甲亢性骨質疏松多以肝腎陰虛為主，治療以補益肝腎、益氣養陰、清熱散結為法，組方參芪消癭顆粒(黨參、黃芪、黃精、白芍、夏枯草、枸杞子、生地黃、女貞子等)治療，治療30周后發現阿侖膦酸鈉片聯用參芪消癭顆粒能改善患者的腰背部疼痛，降低尿鈣/肌酐比值和ALP水平。馬建等[26]主張本病治療重點是益氣活血、補腎壯骨，以賽治、骨化三醇膠丸、碳酸鈣D3片常規治療，治療組加用杜仲飲子(杜仲、當歸、山藥、龜版、狗脊、黃精、茯苓、牛膝等)，8周后治療組患者骨密度、鈣升高，以腰椎骨密度升高明顯，ALP降低。鄭曉東[27]認為本病多為本虛標實，應以調整陰陽為主，治標為輔，在應用甲巰咪唑及鈣爾奇D咀嚼片治療上予自擬中藥方(酸棗仁、柏子仁、夏枯草、生龍牡、丹參、昆布、黃芪等)，6個月后發現患者的血清降鈣素、BGP、ALP、PINP水平均明顯改善。馬玉琪[28]以中藥內服外敷治療甲亢性骨質疏松，對照組予阿侖膦酸鈉片聯合骨化三醇膠丸治療，觀察組予小金丸、補腎壯骨方(生龍骨、生牡蠣、仙靈脾、淫羊藿、山慈姑、山萸肉等)內服及皂莢肉外敷治療，結果表明中藥內服外敷治療能明顯改善骨密度、骨鈣素、骨堿性磷酸酶水平。

5 結語

甲亢可通過TH、TSH、VD獨立或相互影響參與骨質疏松的發生發展，但彼此之間關系復雜，發病機制尚未能完全闡明，目前主要以臨床研究為主，仍存在不足之處如研究樣本量少、觀察時間短、研究質量高低不等。今后需開展大規模、多中心、隨機對照等研究，并加強基礎研究，多層面、多角度深入探討甲亢性骨質疏松的發病機制，為本病的防治提供理論基礎和思路方向。甲亢會導致骨質疏松風險增加，因此應積極篩選甲亢性骨質疏松的高危人群，特別是中青年及絕經后患者，建議早期并定期監測骨密度、骨代謝指標、VD水平，便于及時了解骨質情況，做到早期治療以減緩骨質疏松的病程進展和預防骨折發生，提高患者生活質量。