原發性干燥綜合征合并視神經脊髓炎譜系疾病22例臨床特點分析

朱政言，汪晴，張鈺琦，孫金磊，劉升云

(鄭州大學第一附屬醫院 風濕免疫科，河南 鄭州 450000)

原發性干燥綜合征(primary Sj?gren syndrome，PSS)是一種以淋巴細胞增殖和進行性外分泌腺損傷為特征的慢性、系統性自身免疫病，臨床上除有涎腺、淚腺功能受損外，可出現多器官多系統受累[1]。PSS神經系統受累臨床表現多樣，外周神經系統和中樞神經系統均可受累，中樞神經系統受累更少見，常表現為腦白質病變、視神經脊髓炎譜系疾病或橫貫性脊髓炎。視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一類免疫介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘病變，發病特點為高復發、高致殘，90%以上患者可表現為多時相復發型病程，其中60%的患者在1 a內復發，多次復發可遺留嚴重視力障礙和/或肢體功能障礙[2]。研究證明PSS合并NMOSD患者病情更嚴重，預后更差[3]。然而目前關于PSS合并NMOSD的報道較少。本文通過回顧性分析22例PSS合并NMOSD患者的臨床特點，以提高臨床對該病的認識，及時采取干預措施，改善患者預后。

1 對象和方法

1.1 研究對象選取2013年6月至2019年8月于鄭州大學第一附屬醫院住院診治，符合2002年干燥綜合征國際分類標準[4]和2015年國際視神經脊髓炎診斷小組關于NMOSD的最新診斷標準[5]的PSS合并NMOSD患者共22例。

1.2 研究方法收集所有患者臨床資料，包括一般情況(性別、年齡、病程、首發癥狀、復發次數)，影像學表現(視神經、脊髓及腦部病變)，實驗室檢查(腦脊液、自身抗體)，治療及隨訪1 a后復發情況。

2 結果

2.1 一般情況22例患者中男3例，女19例，男女比例為1∶6.33；年齡21～64歲，平均(44.50±11.57)歲；病程10 d～96個月，中位病程27.5個月。20例患者以神經系統為首發表現，其中視神經受累5例，脊髓病變12例，腦部病變3例。另外2例分別在PSS確診1 a和3 a后出現神經系統表現。1例以感冒為誘發因素，其他患者發病前無明顯誘因。截至入院時22例患者中首次發病10例，復發1次4例，復發2次及其以上8例。

2.2 影像學表現

2.2.1視神經改變 視神經受累10例，臨床表現為視力下降、視物模糊7例，單眼失明2例，雙眼眼震1例，視野缺損1例，視覺誘發電位異常6例，磁共振成像視神經異常信號1例。

2.2.2脊髓及腦部病變 19例患者有脊髓受累表現，主要表現為肢體麻木、無力、肢體感覺敏感、尿便障礙等。22例行脊髓磁共振成像檢查：頸髓受累6例，胸髓受累5例，頸髓和胸髓均受累8例，無腰髓受累者。腦部病變主要累及腦室旁、基底核區和內囊后肢，臨床表現為頭暈、頭痛。延髓受累患者臨床可表現為惡心、嘔吐、呃逆等。20例行頭顱磁共振檢查，腦部病變10例，延髓病變2例，腦及延髓病變4例。

2.3 腦脊液檢查腦脊液壓力為126(70～170)mmH2O(1 mmH2O=9.806 Pa)，2例偏低，無腦脊液壓力升高者。腦脊液蛋白水平為0.72(0.15～4.76)g·L-1，其中5例增高。腦脊液寡克隆區帶均為陰性(15/15，100%)，5例檢測髓鞘堿性蛋白，其中1例(20%)增高。

2.4 自身抗體檢查

2.4.1免疫常規 ANA陽性(滴度≥1∶320)16例；抗SSA抗體陽性22例，其中抗SSA/Ro-60抗體陽性19例，抗SSA/Ro-52抗體陽性21例；抗SSB抗體陽性4例。

2.4.2水通道蛋白4(AQP4)抗體 20例患者行血清學水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)檢查，其中17例陽性，3例陰性。9例行腦脊液AQP4抗體檢測，其中7例為陽性，2例陰性。

2.5 治療及隨訪22例患者均接受糖皮質激素(潑尼松、甲強龍)治療。15例患者接受免疫抑制劑治療，其中硫唑嘌呤8例，嗎替麥考酚酯6例，環磷酰胺1例。20例患者中11例在1 a隨訪期復發，其中8例為血清AQP4抗體陽性，1例死亡，8例未復發。

3 討論

PSS是一種常見的自身免疫性疾病，在我國人群中患病率為0.33%～0.77%，中老年及女性多見，男女比例為1∶9～1∶20，發病年齡多在40～50歲[6]。臨床上除涎腺、唾液腺受累外，還可有血液、呼吸、神經等多系統受累表現，20%～25%的PSS患者可合并神經系統受累[7]。PSS神經系統損害常常先于腺體受累，作為首發癥狀甚至是唯一的臨床癥狀出現。NMOSD作為干燥綜合征合并中樞神經系統損害的表現形式之一，自20世紀80年代起就有脊髓炎和視神經炎作為干燥綜合征中樞神經系統受累的病例報道。隨著AQP4的發現，AQP4陽性的視神經脊髓炎和橫貫性脊髓炎在PSS患者中也陸續被報道。Qiao等[8]回顧性分析了616例PSS患者，其中43例(6.98%)符合NMOSD診斷，31例(72.1%)以神經系統癥狀為首發表現。本組PSS合并NMOSD占同期 PSS住院人數的1%(22/2 264)，90.9%的患者以CNS受累為首發表現。此外，本研究中女性患者占比較高(86.4%)，這可能與NMOSD和PSS均具有女性發病率高于男性的特點有關。

NMOSD有6組核心臨床癥狀，其中視神經炎、急性脊髓炎和極后區綜合征的臨床及影像表現最具特征性。極后區綜合征指部分NMOSD在疾病的某一階段或是首次發作中突出表現為頑固性呃逆、惡心、嘔吐等及影像對應的延髓最后區受累癥狀、體征。此外，還有大腦、間腦、腦干受累伴或不伴有相關臨床表現，頭顱磁共振檢查有助于診斷。研究發現，NMOSD患者中相對于高加索人(23%)和非裔美國人/歐洲人(38%)，亞洲人種(42%)腦/腦干受累發生率更高[9]。另有研究對比30例血清學AQP4抗體陽性NMO患者和25例AQP4抗體陰性NMO患者，發現AQP4抗體陰性患者腦部病變發生率高于AQP4抗體陽性患者(76%比46.7%)[10]。本研究中20例患者接受頭顱磁共振檢查，16例(80%)影像學表現異常，其中6例延髓受累且有相關臨床表現，且3例(50%)為疾病首發表現。血清AQP4抗體陰性患者腦部病變發生率(100%，3/3)高于血清AQP4抗體陽性患者(76.5%，13/17)，與上述研究結論一致。

PSS和NMOSD確切的發病機制尚不清楚。Wingerchuk等[11]認為系統性自身免疫病可能通過產生自身抗體或其他炎癥機制破壞血腦屏障的完整性，從而促進血液中的AQP4抗體進入中樞神經系統或引起血管損傷等免疫病理機制。PSS患者血清中可檢測到多種自身抗體，一項大規模西班牙研究發現PSS患者血清ANA陽性率可達85%，抗SSA抗體和抗SSB抗體陽性率則分別為52%和34%，同時48%的患者類風濕因子為陽性[12]。喬琳等[13]報道在PSS患者并發NMOSD的11例患者中，ANA陽性10例(91%)，抗SSA抗體陽性11例(100%)，抗SSB抗體陽性5例(42%)。本組22例患者中ANA陽性率為72.7%，抗SSA/Ro-60抗體陽性19例(86.4%)，抗SSA/Ro-52抗體陽性21例(95.5%)，抗SSB抗體陽性率為18.2%，以上結果似乎提示抗SSA抗體陽性的PSS患者并發NMOSD的可能性增加。事實上，抗SSA抗體尤其是Ro-52抗體被認為與更嚴重的PSS疾病相關[14]。

此外，AQP被認為可能是PSS和NMOSD的重要連接點。AQP是細胞膜上的蛋白質，它在細胞膜上組成孔道，控制水在細胞的進出，對維持水分的平衡起著重要的作用。目前已知哺乳動物體內的AQP有13種(AQP0～AQP12)，在中樞神經系統的表達以AQP4為主，主要存在于視神經、脊髓組織星型膠質細胞足突及腦室旁室管膜細胞上。近年來抗AQP4抗體的發現對NMOSD的診斷及與其他疾病的鑒別診斷具有重要的價值。人的淚腺和唾液腺組織中主要存在的AQP亞型為AQP5，AQP5在唾液腺的異常分布可能導致液體分泌不足，進而引起口干癥狀[15]。Yoshimura等[16]發現在PSS-NMOSD患者唇腺組織中AQP5異位表達程度高于PSS患者。因此，有研究提出AQP4和AQP5的表位擴散假說來解釋兩病并發的原因：AQP4與NMOSD發病密切相關，AQP5在人的淚腺和唾液腺組織中表達，AQP4與AQP5有50%的共同序列，因此免疫系統可能攻擊這個共同序列，造成PSS和NMOSD并存。雖然表位擴散機制是否成立尚無定論，但PSS合并NMOSD患者AQP4陽性率更高(86.3%)，疾病更嚴重，預后更差，同時AQP4抗體陽性可能提示兩病并發可能性增加[8]。本組血清和腦脊液AQP4陽性率均較高，分別為85%(17/20)和77.8%(7/9)。

PSS合并NMOSD治療尚無特定指南可循，目前很大程度依靠臨床經驗和專家共識。治療以糖皮質激素治療為主，嚴重時可采用激素沖擊治療，同時聯合免疫抑制劑如環磷酰胺、硫唑嘌呤等。對激素反應不佳可考慮行血漿置換和利妥昔單抗治療。對免疫抑制劑治療不敏感也可應用利妥昔單抗治療，與硫唑嘌呤相比，前者在預防疾病復發和改善癥狀方面效果更顯著[17]。對利妥昔單抗反應不佳者可考慮IL-6受體拮抗劑托珠單抗治療。對激素、環磷酰胺、血漿置換療效均欠佳時托珠單抗也可能有效[18]。本研究17例患者住院期間接受糖皮質激素沖擊治療，15例應用免疫抑制劑治療，其中硫唑嘌呤8例，嗎替麥考酚酯6例，環磷酰胺1例。20例患者在1 a隨訪期復發11例，死亡1例，未復發8例。

綜上所述，PSS合并NMOSD患者女性多見，以長節段脊髓受累為主，抗SSA抗體及AQP4抗體陽性率高。AQP4陽性患者易復發，預后差，AQP4陰性患者腦部受累發生率高。多數患者發病初期缺少PSS相關臨床表現，易誤診、漏診，因此對不明原因的有神經系統表現的患者應完善ANA抗體譜、AQP4抗體、頭顱和脊髓磁共振等相關檢查，早期及時診治，并動態隨訪，改善預后。