蒼附導痰湯治療多囊卵巢綜合征的臨床研究進展及機制探討※

李慕白 李亞蕊 何 慧 吳效科

(黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦產科，黑龍江 哈爾濱 150040)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是生育年齡婦女常見的一種內分泌及代謝紊亂引發的復雜疾病，本質上是雄激素過多和卵巢功能障礙所引起的一系列癥狀和體征的組合[1]。有數據顯示，PCOS發病率可高達15%[2]。中醫學認為，PCOS是由于脾虛引起的氣化不利，輸布不通，痰濕水滯，不能布津，進而產生女性脂肪堆積，脈絡阻塞，運血不暢，造成月經后期、閉經、不孕的后果。《素問·至真要大論》曰“諸濕腫滿，皆屬于脾”，故痰濕是PCOS的重要病機，治宜燥濕化痰。蒼附導痰丸(湯)出自《葉天士女科全書》，原方由蒼術、香附、陳皮、膽南星、枳殼、半夏、川芎、滑石、茯苓、神曲組成，功效行氣導痰。臨床常加生姜、甘草、當歸、石菖蒲、蠶砂，功效健脾行氣，燥痰化濕，多用于痰濕停滯、脾失健運造成的PCOS。現代醫學研究中蒼附導痰湯多聯合西藥、有氧運動等治療POCS[3]。茲將蒼附導痰湯治療PCOS臨床研究進展及機制綜述如下。

1 臨床研究

1.1 肥胖 目前，現代醫學治療POCS肥胖通過有氧鍛煉、合理搭配飲食、改善生活方式、運動理療等措施，能在一定程度上減輕體質量，綜合療效尚可,但仍有反彈現象，而蒼附導痰湯加減治療POCS效果突出。郭瑞[4]研究表明，肥胖型POCS患者經蒼附導痰湯治療，體質量減輕2%～5%，尤其在減少腹部肥胖型脂肪、恢復排卵率方面療效明顯。Charles J Glueck等[5]研究表明，PCOS癥狀的改善可減輕5%～10%的體質量。陳光友[6]應用蒼附導痰湯加減治療肥胖型PCOS，患者體質量指數(BMI)、月經不調情況均達到正常水平，內分泌失衡導致的痤瘡、多毛情況全部消失，卵巢體積、包膜回聲等指標趨于正常。劉蘆屏[7]應用蒼附導痰湯治療肥胖型PCOS，患者BMI降低，月經規律。羅曉意[8]應用蒼附導痰湯配合良好的生活習慣治療肥胖型PCOS，能有效降低患者并發癥發生率、BMI,減小卵巢體積，改善生殖內分泌激素紊亂及胰島素抵抗(IR)狀態，降低血清胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平，恢復排卵功能，促進月經來潮，助孕。高秀娟[9]應用蒼附導痰湯加減聯合炔雌醇環丙孕酮片治療PCOS，可降低BMI。

1.2 脂代謝異常 有數據表明，肥胖型PCOS患者中脂代謝異常約占70%[10]，主要見于腹部肥胖型，腹部脂肪堆積較多，在體內積累到一定程度，增加患胰島素抵抗(IR)、高脂血癥、原發性高血壓、2型糖尿病、心腦血管疾病幾率。目前針對PCOS脂代謝異常仍無特效療法和干預方式[11]，通常應用炔雌醇環丙孕酮片、二甲雙胍片等，但長期使用改善不顯著，還會產生副作用。蒼附導痰湯加減治療PCOS脂代謝異常具有多方位、多靶點效果，并且副作用小，安全性高。張艷[12]應用蒼附導痰湯治療PCOS肥胖患者，能改善患者脂代謝和激素紊亂，效果優于單純應用枸櫞酸氯米芬膠囊治療。王晨曄等[13]應用蒼附導痰湯加減配合針刺治療肥胖型PCOS，能改善IR、血脂及排卵指標，效果優于單純應用二甲雙胍片或蒼附導痰湯治療。

1.3 糖代謝紊亂 PCOS糖代謝紊亂與肥胖關系密切[14]，同時也更易伴隨IR。PCOS患者血糖變化主要表現為：高胰島素血癥—肥胖—血糖上升—IR—肥胖—血糖上升—高胰島素血癥，肥胖與糖代謝紊亂易導致惡性循環。蘭麗琴等[15]應用蒼附導痰湯加減配合西藥治療PCOS痰濕型，可減輕IR，改善血糖指標，提高子宮內膜容受性，改善妊娠結局。王璐璐等[16]應用蒼附導痰湯配合針刺治療PCOS，患者糖脂代謝異常和相關癥狀均改善。黃純慧[17]應用加味蒼附導痰湯聯合屈螺酮炔雌醇片治療肥胖型PCOS，能改善患者內分泌紊亂、IR及體征，并通過改善激素代謝紊亂從而發揮調周作用，提高排卵率，改善月經推遲導致的不孕。譚秀芬等[18]應用蒼附導痰湯聯合二甲雙胍片治療痰濕型PCOS，可改善IR，降低瘦素(LP)。盧如玲等[19]應用蒼附導痰湯加減聯合有氧鍛煉治療痰濕型PCOS患者IR，可提高胰島素敏感性指標，調控血脂水平，降低BMI、腰臀比。鄭潔莉等[20]應用蒼附導痰湯加減聯合醫師健康評估方案治療痰濕肥胖型PCOS，能降低BMI、胰島素抵抗指數(HOMR-IR)等指標，減輕IR。

1.4 生殖內分泌疾病 PCOS是育齡婦女最常見的內分泌疾病，PCOS患者生殖異常風險增加[21]。PCOS生殖內分泌紊亂主要特征是雄激素增多，不排卵或稀發排卵，因此降低雄激素、促排卵是主要治療方式。陳春悅等[22]應用蒼附導痰湯加減治療PCOS，在提高排卵率和改善性激素水平方面優于單純針刺治療。馬麗然等[23]應用二仙湯合蒼附導痰湯加減聯合針刺治療PCOS，能降低雄激素水平，月經及卵巢狀況呈現規律趨勢，有利于促排卵，安全可靠。劉春思等[24]應用蒼附導痰湯聯合炔雌醇環丙孕酮片治療PCOS，在提高妊娠率、改善血清性激素指標方面有優越性。王丹等[25]應用蒼附導痰湯加減聯合來曲唑片治療PCOS，能促進患者有效排卵，改善性激素水平。張莉等[26]應用蒼附導痰湯加減聯合炔雌醇環丙孕酮片、枸櫞酸氯米芬片治療PCOS，有助于改善性激素水平，增加優勢卵泡數目，提高排卵率、受孕率。

1.5 子宮內膜容受性降低 子宮內膜容受性與PCOS所產生的肥胖、糖脂代謝異常、生殖內分泌激素紊亂關系密切，子宮內膜容受性降低易導致婦女月經不規律、不孕、流產等不良后果。目前暫無針對PCOS子宮內膜容性降低的特效療法，現代醫學治療大多以降低BMI、促進排卵、降低雄激素水平等為主，對于超體質量患者采取減肥及運動等，并通過二甲雙胍、枸櫞酸氯米芬等改善IR，促進排卵，此外還利用口服避孕藥、螺內酯片等改善雄激素水平。但有臨床研究發現，上述方法僅對PCOS臨床癥狀進行治療，無法徹底治愈本病[27]。魏艷艷[28]應用蒼附導痰湯聯合炔雌醇環丙孕酮片、鹽酸二甲雙胍片治療PCOS，可調整患者月經周期及子宮內膜厚度，降低黃體生成激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)，促排卵，提高妊娠率。李杏英等[29]應用蒼附導痰湯聯合枸櫞酸氯米芬膠囊治療PCOS伴不孕癥，能有效調節患者的血清性激素指標，提高子宮內膜容受性及受孕率。丁彩飛等[30]應用蒼附導痰湯聯合枸櫞酸氯米芬片、人絕經期促性腺激素(HMG)、人絨毛膜促性腺激素(HCG)治療PCOS伴不孕癥，可升高妊娠率，改善子宮內膜容受性、IR、子宮動脈血流速，提高線粒體解偶聯蛋白2表達。

2 機制探討

PCOS是內分泌紊亂綜合征，更是一種呈現高度異質性的綜合征，始于月經初潮，一般癥狀包括月經量少、閉經、無排卵、大量竇卵泡、不孕、肥胖、IR[31]。此外，PCOS也包含下丘腦—垂體不一致、不規律的促性腺激素波動性產生及各種代謝紊亂[32]。血清LH產生高水平的雄烯二酮、睪酮和17α-羥孕酮(17α-OHP)。囊腫本身是閉鎖卵泡的殘余，充滿液體，顆粒細胞消失。盡管排卵機制尚不明確，但遺傳和環境因素起著重要作用[33]。目前研究中，主要使用脫氫表雄酮(DHEA)處理的小鼠模型來模擬人類無胚珠細胞PCOS。卵母細胞與顆粒細胞之間的“交流信號”受到干擾，而發育不成熟的卵母細胞數量增多。因此，在多囊卵巢中顯性卵泡未被濾過，被阻滯和閉鎖的卵泡明顯增多[34]?，F代醫學治療多治標不治本，中醫經典更多論證了PCOS中痰濕的重要性，故祛痰燥濕尤為關鍵[35-36]。根據中醫理論，脾虛失運，不能將食物化為精微，無以化生氣血，水聚痰凝，痰濕阻滯，胞宮阻塞，經脈不暢，因此痰阻胞宮是PCOS主要病機[37]。蒼附導痰湯中蒼術燥濕健脾；香附疏肝理氣；陳皮健脾益氣，燥濕化痰；茯苓利水滲濕，健脾益氣；川芎活血行氣；當歸補血活血，調經止痛；半夏燥濕化痰；膽南星清火化痰；枳殼破氣消積，化痰除痞；甘草補脾益氣，調經止痛；神曲健脾消食；生姜除濕化痰。諸藥合用，可達燥濕化痰、活血化瘀、調經止痛之功。目前，蒼附導痰湯治療PCOS的機制研究主要以動物實驗為主。金小琴等[38]研究顯示，蒼附導痰湯可以通過抑制非編碼RNA調節因子微小RNA(miR)-29a靶向結合過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(PGC-1α)的mRNA調節外顯因子3' UTR，提高PGC-1α與下端的核呼吸因子(NRF-1)、雌激素相關受體(ERRα)mRNA表達，加快線粒體進行生物合成、葡萄糖循環、脂肪酸氧化，進而改善PCOS伴IR大鼠卵巢顆粒細胞IR。盧如玲等[39-40]在動物實驗中發現，蒼附導痰湯辨證聯合有氧運動能降低肥胖型PCOS-IR大鼠BMI，能改善性激素水平、IR，降低PCOS-IR大鼠體質量、高雄激素水平；采取活躍PCOS大鼠卵巢組織及骨骼肌組織胰島素信號通路磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR),使蛋白PI3K/Akt相對表達量增加，mTOR蛋白相對表達量下降，具有濃度依賴性。

3 小結與展望

綜上所述，PCOS與遺傳、環境和生物因素密切相關。現代醫學只注重癥狀治療，關注體質量減少、雄激素降低和排卵誘導。中醫學認為，PCOS所致“月經稀發”“月經延期”“閉經”“崩漏”“不孕”等與痰濕密切相關。通過一系列研究表明，加減蒼附導痰湯在治療PCOS所致肥胖、糖脂代謝紊亂、IR、高脂血癥、性激素紊亂，促排卵、改善子宮內膜容受性等方面，無論是單獨用藥、聯合西藥、聯合針刺、聯合有氧運動，還是結合生活方式的調整等，均較單一西藥治療更具特色和優勢。但是PCOS信號通路機制的研究多停留在動物實驗階段，蒼附導痰湯的研究也多以對癥治療為主，今后應多從藥物成分研究設計實驗，有助于更好地了解蒼附導痰湯治療PCOS的機制和更好地指導用藥。