中醫藥治療阿爾茨海默病的研究進展※

張 淼 張思琪 逄 靜 馬 帥 王天嬌 趙浩男 劉霽頡 張 彬 張明眾 張曉亮

(黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院針灸科,黑龍江 哈爾濱 150001)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD),又稱老年癡呆或老年認知障礙，其起病隱匿，進行性發展，是不可逆的中樞神經系統退行性疾病，屬于大腦皮質性癡呆范疇，臨床主要表現為認知功能下降、精神癥狀、行為障礙等[1]。1906年德國醫生Alois Alzheimer首次發現并報道AD，其病理特征主要為β淀粉樣蛋白(Aβ)在細胞外沉積而形成的老年斑，促使神經元凋亡[2]。另一種觀點認為，AD是由于細胞內Tau蛋白過度磷酸化形成神經原纖維纏結，神經元結構紊亂所致[3]。目前西醫臨床對AD的治療以預防為主，無法從根本治療。中醫并沒有AD病名，根據臨床表現可歸屬于癡呆、呆病、愚癡、善忘等范疇，是腦髓消減、神機失用的一種健忘性疾病，病位在腦。中醫學作為傳統醫學，在AD的治療中療效確切，并得到社會廣泛關注和認可。茲就近年來有關中醫藥治療AD的研究進展綜述如下。

1 臨床研究

近些年中醫治療AD逐漸得到各方認可，以中醫理論為基礎，強調辨證論證，從整體出發，對疾病進行更深層次的剖析，采用中藥、針灸等治療，具有副作用小、見效快的優勢。

1.1 中藥療法

1.1.1 辨證論治 辨證論治是中醫認識和治療疾病的基本原則，在疾病治療過程中發揮著不可替代的作用。《中醫內科學》將AD分為4型辨證論治：髓海不足型，治宜補腎益髓，填精養神，代表方為七福飲加減；脾腎兩虛型，治宜補腎健脾，益氣生精，代表方為還少丹加減；痰濁蒙竅型，治宜健脾化濁，豁痰開竅，代表方為洗心湯加減；瘀血內阻型，治宜活血化瘀，開竅醒腦，代表方為通竅活血湯加減[4]。周蓉[5]將AD患者分為4型辨證論治，肝腎兩虛型予知柏地黃湯，氣滯血瘀型予桃紅四物湯，痰濁阻竅型予加味滌痰湯，脾腎虧虛型予還少丹。李雪飛[6]將AD患者分為5型辨證論治，心肝火旺型予黃連解毒湯加減，痰濁阻竅型予洗心湯加減，血瘀腦竅型予通竅活血湯加減，髓海不足型予河車大造丸加減，肝腎虧虛型予龜鹿二仙膠合孔圣枕中丹加減。綜上可見，臨床上AD辨證分型可分為虛實兩大類，虛證主要為脾腎兩虛型、髓海不足型、肝腎虧虛型等，實證主要為氣滯血瘀型、心肝火旺型、痰濁阻竅型等，了解疾病的病因病機，根據不同階段，虛實區分，辨證論治，才能取得更為滿意的療效。

1.1.2 方藥治療 中醫學認為，氣為血之帥，血為氣之母，氣血的通暢是治療疾病的關鍵，正氣不足，氣虛無法推動血液運行，腦內缺乏血液濡養，易造成AD的發生[7]。補陽還五湯作為補氣活血、通經活絡的代表方，在AD治療上應用廣泛。張春梅[8]等在西醫常規治療基礎上加用補陽還五湯治療AD 39例，并與西醫常規治療39例對照觀察。結果：治療組總有效率74.36%，對照組總有效率51.28%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后簡易智力狀態檢查量表(MMSE)評分及日常生活能力量表(ADL)評分改善均優于對照組(P<0.05)。汪白云等[9]基于網絡藥理探討補陽還五湯治療AD的作用機制，結果顯示補陽還五湯主要通過多成分協同起效，其中香芹酚等是防治AD的主要化合物，可有效延緩AD的發生與發展。逍遙散具有疏肝解郁、養血健脾、調養經氣的功效[10]，臨床主要用于肝郁脾虛型AD患者。吳磊彬[11]在西醫常規治療基礎上加用逍遙散治療肝郁脾虛型AD患者20例，并與單純西醫常規治療20例對照觀察。結果：治療組中醫臨床總有效率75%,對照組中醫臨床總有效率50%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后對MMSE評分及ADL評分改善均優于對照組(P<0.05)，其作用機制可能與減輕自由基損害,提升血清5-羥色氨(5-HT)及去甲腎上腺素(NA)水平有關。黃連解毒湯是清熱解毒的代表方，臨床證實黃連解毒湯治療AD有確切效果，可改善患者認知功能和日常生活能力,并更傾向用于伴精神行為癥狀的中晚期患者[12-13]。徐雷[14]采用黃連解毒湯治療AD患者25例，并與采用石杉堿甲片治療25例對照觀察。結果：治療組總有效率77.27%，對照組總有效率58.33%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后對MMSE評分、ADL評分及中醫癥狀評分改善均優于對照組(P<0.05)。

1.2 針灸療法 針灸療法作為中醫治療疾病的又一重要手段，已經有3 000多年歷史，具有調暢氣機、疏通經絡的作用，提高機體免疫功能,增強臟腑的新陳代謝，尤其在治療神經系統疾病、疼痛類等疾病方面療效突出，且操作簡便，安全性高，副作用小[15]。

1.2.1 體針療法 胡起超等[16]采用益氣調血、扶本培元針法治療AD患者40例，并與空白不治療40例對照觀察。取穴膻中、中脘、氣海、血海、足三里及外關，其中膻中、中脘、氣海及足三里行捻轉補法，血海行捻轉瀉法，外關行捻轉平補平瀉法。結果：治療組治療后MMSE評分及ADL評分改善均優于對照組(P<0.05)。谷巍等[17]采用針刺治療AD患者72例，并與多奈哌齊治療69例對照觀察。取穴神庭、百會、風池、完骨、膻中、中脘、氣海、血海及足三里，其中神庭、百會行平補平瀉法，風池行捻轉瀉法，完骨先行提插補法，后行捻轉補法，膻中、氣海、中脘行捻轉補法，血海、足三里行提插補法。結果：治療組治療后MMSE評分、ADL評分、阿爾茨海默病評價量表-認知分量表(ADAS-cog)評分及數字廣度測試(DS)評分改善均優于對照組(P<0.05)。孫夢鹿等[18]采用三焦針法治療AD患者10例。取穴膻中、中脘、氣海、外關、血海及足三里，其中膻中、中脘、氣海、足三里行捻轉補法，外關、血海行捻轉瀉法。結果：治療12周后MMSE評分、ADL評分及ADAS-cog評分與治療前比較均明顯改善(P<0.05)。

1.2.2 頭針療法 劉智斌教授認為，AD患者的病變部位主要在大腦邊緣葉及海馬區，此部位的病損也會殃及嗅覺系統，因此提出針對AD的“嗅三針”療法，取印堂上1寸及雙側迎香穴，從印堂上1寸起向鼻根處進行透刺，迎香穴則向內上透刺至鼻唇溝起點部位，左右各1針，不僅可以改善AD患者嗅覺系統癥狀，而且對認知功能障礙也有明顯的改善作用[19]。曹華等[20]在常規認知功能訓練基礎上加用頭穴叢刺治療AD患者30例，并與單純認知功能訓練治療30例對照觀察。取于氏頭針分區的額區及左側顳區，顳區叢刺3針，額區叢刺4針，留針6 h，開始每隔30 min捻轉1次，捻轉2次后，每隔2 h捻轉1次，直至出針。結果：治療組總有效率80.0%，對照組總有效率66.7%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后蒙特利爾認知評估量表(MOCA)評分高于對照組(P<0.05)。廖華薇等[21]采用頭針聯合認知功能訓練治療AD患者50例，并與采用銀杏葉提取物治療50例對照觀察。取穴頂中線、額中線、顳前線及顳后線，針尖向穴線方向平刺，深度約25～35 mm，左右捻轉手法，得氣后留針50 min，期間行針2～3次。結果：治療組總有效率70.0%，對照組總有效率20.0%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后MMSE評分及改良谷川癡呆量表(HDS-R)評分改善均優于對照組(P<0.05)。

1.2.3 電針療法 彭靜等[22]采用電針治療AD患者30例。取穴百會、神庭、大椎、命門、風府及涌泉，進針得氣后，神庭與百會1組，大椎與風府1組，雙側涌泉1組，連接電針治療儀，連續波，頻率2～100 Hz，電壓2～4 V，以患者能夠耐受為度，留針25 min。結果：治療組治療后MMSE評分及HDS-R評分改善均優于對照組(P<0.05)。馮晴等[23]采用電針治療AD 20例，并與采用鹽酸多奈哌齊片治療20例對照觀察。取穴百會、風府、神庭、太陽、上印堂及大鐘,得氣后太陽、百會、神庭連接電針治療儀,疏密波,頻率10～50 Hz,電流強度0.5～5.0 mA。結果：治療組治療后MMSE評分及瞬時記憶力評分改善均優于對照組(P<0.05)。

1.2.4 灸法 蘇全德等[24]在西醫常規治療基礎上采用溫和灸治療AD患者30例，并與單純西醫常規治療30例對照觀察。取穴百會、大椎、至陽及命門,行溫和灸法,百會穴每次灸60 min,其余穴位灸30 min。結果：治療組總有效率93.3%，對照組總有效率66.7%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后MMSE評分改善優于對照組(P<0.05)。朱昱悅[25]采用溫針灸治療AD患者40例，并與采用腦復康片治療40例對照觀察。取穴百會、四神聰、足三里、太溪、大鐘及懸鐘，針刺得氣后足三里、太溪、大鐘及懸鐘分別予艾絨溫針灸2壯。結果：治療組總有效率95.0%，對照組總有效率75.0%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后臨床癡呆評定量表(CDR)評分低于對照組(P<0.05)。

1.3 針藥結合療法 楊莉麗[26]采用補聰還少湯聯合針刺AD患者47例，并與單純針刺治療46例對照觀察。補聰還少湯由肉蓯蓉、益智、遠志、當歸、白芍、黃芪、山藥、白術、石菖蒲及甘草組成，針刺取穴百會、四神聰、印堂、脾俞、三陰交、涌泉及腎俞，均予平補平瀉手法。結果：治療組總有效率91.49%，對照組總有效率69.57%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后中醫癥狀表情呆滯、記憶減退、腰膝痠軟及食少納呆評分改善均優于對照組(P<0.05)。劉相玲等[27]采用龜鹿二仙湯加減聯合針刺治療AD 23例，并與西醫常規治療23例對照觀察。龜鹿二仙湯由烊化龜甲膠、烊化鹿角膠、枸杞子、茯苓、當歸及五味子組成，針刺取穴大椎、水溝、天柱及百會，常規進針，留針30 min。結果：治療組總有效率91.30%，對照組總有效率73.91%，治療組療效優于對照組(P<0.05)，且治療組治療后MMSE評分改善優于對照組(P<0.05)。

2 實驗研究

實驗研究與臨床研究相輔相成，是闡明中醫藥治療效果的重要方法，是推動現代醫學與中醫藥協同發展,促進中醫藥現代化的重要方式。于修芳等[28]研究探討補陽還五湯對AD模型小鼠的治療作用機制。結果顯示，補陽還五湯能夠顯著降低AD小鼠海馬區炎癥因子白細胞介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達，提高其學習和記憶能力。費洪新等[29]觀察補陽還五湯對AD模型小鼠學習記憶及海馬β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)水平的影響。結果顯示，補陽還五湯能明顯改善模型小鼠的學習記憶功能,其作用機制可能與抑制海馬APP表達，減少Aβ生成有關。周忠光等[30]觀察補陽還五湯對AD模型小鼠海馬晚期糖基化終產物受體(RAGE)水平的影響。結果顯示，補陽還五湯可通過抑制海馬RAGE表達，降低細胞間黏附分子1(ICAM-1)及血管黏附分子(VCAM)水平，改善AD小鼠海馬的形態結構。王虎平等[31]研究探討逍遙散治療AD模型小鼠的作用機制。結果顯示，逍遙散能夠明顯提高血清超氧化物歧化酶(SOD)及膽堿乙酰轉移酶(ChAT)水平，降低乙酰膽堿酯酶(AchE)及丙二醛(MDA)水平,改善小鼠的抗氧化能力及中樞神經遞質活性，提高小鼠的記憶功能。顧欣如等[32]觀察黃連解毒湯對AD模型大鼠腦內炎癥微環境的改善作用。結果顯示，黃連解毒湯能夠明顯降低AD模型大鼠腦脊液中IL-1β及IL-10水平，改善大鼠神經中樞的炎癥狀態。郭力軍等[33]觀察淫羊藿苷對AD模型大鼠神經元超微結構的影響。結果顯示，淫羊藿苷對AD模型大鼠海馬神經元超微結構損傷具有保護作用，提高大鼠的學習記憶能力，其作用機制可能與減少Aβ沉積，降低炎癥因子水平有關。張雪竹等[34]采用三焦針刺干預治療AD模型小鼠顯示，三焦針法能減輕神經元損傷，改善神經功能，修復AD模型小鼠的記憶功能。王鑫等[35]觀察百會及涌泉電針治療AD模型小鼠的治療作用。結果顯示，電針治療可改善小鼠的學習記憶能力,其作用機制可能與提高Aβ轉運受體低密度脂蛋白受體相關蛋白1(LRP-1)水平，降低大腦皮層Aβ1-42水平有關。林藝明[36]研究探討智三針(由神庭及雙側本神穴組成)治療AD模型大鼠的作用機制。結果顯示，智三針可增強AD大鼠模型的ChAT、葡萄糖轉運蛋白3(Glut-3)蛋白的表達能力,進而提高海馬內部組織活性,改善學習記憶能力。吳羽楠等[37]觀察電針百會對AD模型小鼠學習記憶功能的影響。結果顯示，電針百會可使小鼠的海馬損傷程度減輕，學習與記憶功能得到改善，其作用機制可能與抑制Tau蛋白磷酸化有關。

3 小結與展望

AD作為中老年人的常見病，其發病具有隱匿性，已成為威脅人們健康的隱形殺手，對患者的生活質量造成嚴重影響，對家庭和社會造成嚴重負擔。目前西醫臨床藥物治療只能延緩AD的發展，并不能完全阻止病情惡化，且長期服用存在或多或少的不良反應。中醫學具有其獨特的醫學理論，在治療AD方面無論是作為主要治療方法還是輔助治療方法都發揮了重要作用，且具有多靶點治療的特點，操作方便，毒副作用小，安全性高。同時我們還注意到在中醫藥治療AD研究方面仍有許多不足，首先由于AD的病因病機復雜多變，導致AD的辨證分型不統一，多結合醫者自己的經驗治療；其次通過閱讀近些年文獻發現，有關單一中藥治療AD的研究作用較少，通過深入研究中藥與疾病之間的內在關系，將更有助于修飾復方，提高效能；最后高質量文獻研究較少，未來應通過科學嚴謹的設計試驗方案，擴大研究的樣本量，以為臨床提供更準確的治療依據。疾病的研究與治療是一個漫長的過程，對于AD這種慢性疾病更是考驗醫者的一道難題，我們需砥礪前行，提高科研能力，打破傳統思維，為中醫學注入新鮮血液，這樣才更有利于推動中醫藥面向現代化發展。