兒童新型冠狀病毒肺炎的藥物治療

金月波，潘家龍，楊方

(1.暨南大學第一臨床醫學院，廣東 廣州 510632；2.暨南大學附屬第一醫院，廣東 廣州 510630)

自2019年12月以來，我國發生新型冠狀病毒感染流行，目前疫情蔓延至全國各地乃至全世界。國際病毒分類委員會將此病毒命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)[1]。我國國家衛生健康委員會將這種病毒引起的肺炎命名為新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)[2]。截至2020年4月20日0時，全球累計確診病例已超過235萬人次。其中，部分病例為兒童，目前國內已報道的兒童病例中最小年齡為30 h，不排除母嬰垂直傳播的可能[3]。雖然目前兒科病例的數量及比例都較低，但隨著全球確診病例出現暴發性增長，兒童病例報告亦逐漸增多，主要原因包括疫情呈現全球大流行趨勢、家庭聚集、防控措施不到位等。目前尚不完全明確COVID-19對兒童的具體影響，兒童病例治療方案是在成人治療方案的基礎上加以改進，尚缺乏主要針對兒童COVID-19藥物治療方面的報道。本文從冠狀病毒及SARS-CoV-2的特點、兒童COVID-19的臨床特征及其藥物治療等方面進行簡要綜述，以期為兒童COVID-19治療及進一步研究提供參考。

1 冠狀病毒及SARS-CoV-2

在地球上流傳了數個世紀的冠狀病毒屬于單鏈RNA病毒大家族的一員，多種動物可成為其天然宿主。冠狀病毒的傳染性極強，可通過空氣、飛沫、接觸等多種方式傳播。目前在全球流行的SARS-CoV-2是除了229E、NL63、OC43、HKU1、MERSr-CoV、SARSr-CoV以外，發現的第7種能感染人的冠狀病毒，它隸屬于冠狀病毒科β冠狀病毒屬，為有包膜的單股正鏈 RNA 病毒，直徑為 60～140 nm，呈球形或橢圓形，具有多形性[4]。目前關于SARS-CoV-2的理化特性尚未完全明確，根據之前對MERSr-CoV、SARSr-CoV的研究結果，推測SARS-CoV-2對紫外線和熱敏感，在56 ℃條件下90 min或75 ℃條件下30 min可滅活，對乙醚、體積分數為75%的乙醇、含氯消毒劑、過氧乙酸和三氯甲烷等脂溶劑敏感，但對氯己定不敏感[5-6]。

2 兒童COVID-19概述

2.1 流行病學基于現有的流行病學研究，兒童COVID-19主要傳染源是COVID-19患者，其中包括無癥狀感染者。COVID-19傳播途徑主要為飛沫傳播和密切接觸傳播，國家衛生健康委員會和國家中醫藥管理局辦公室最新公布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》(以下簡稱“第七版”)[7]首次提到了需注意糞便和尿液對環境污染導致的氣溶膠及接觸傳播。河南省公布的首例母嬰感染病例及武漢市公布的全國年齡最小病例均提示了COVID-19存在母嬰垂直傳播的可能[3,8]，但目前尚未有確切證據。

2.2 臨床表現根據臨床表現可將兒童COVID-19分為輕型、普通型、重型、危重型，最新的第七版新增了兒童重型的分型標準及兒童重型、危重型臨床預警指標，其中預警指標包括呼吸頻率快，精神反應差，乳酸進行性升高，影像學顯示雙側或多側肺葉浸潤，胸腔積液或短期內病變快速進展等，表明需持續監測患兒生命體征，定期復查實驗室檢查及影像學等相關檢查。

兒童COVID-19主要臨床表現為發熱及呼吸系統癥狀，需要與流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他已知病毒性肺炎及肺炎支原體感染鑒別，部分兒童及新生兒病例癥狀可不典型，可出現腹瀉、嘔吐等消化道表現或精神疲倦、呼吸急促等癥狀[7]。目前已報道的兒童病例中，大多數患兒病情較輕，僅發現1例危重型兒童病例，年齡為1歲1個月，以腹瀉、嘔吐起病，伴納差、一過性發熱，6 d后出現呼吸衰竭、休克、心肌損害、腎功能損害等表現[9]。兒童與成人在社會聚集性上存在一定差異，目前兒童的突出特征為發病率較低、癥狀較輕、病程較短，結合此前SARS暴發時兒童的患病率較低，考慮冠狀病毒的共性，不排除兒童存在細胞結構或免疫基礎上的病毒相對不易感性的可能[6]。

2.3 影像學特征第七版指出，COVID-19患者胸部X線主要表現為“早期呈現多發小斑片影及間質改變，以肺外帶明顯，進而發展為雙肺多發磨玻璃影、浸潤影，嚴重者可出現肺實變，胸腔積液少見”。據報道，兒童COVID-19胸部CT表現為“以肺外側帶磨玻璃影為特點，部分也可表現為斑片狀高密度影，或實變與磨玻璃影同時存在；也有少數表現為支氣管肺炎的改變，且下葉病灶較上葉嚴重，肺外后帶較多見；重癥患兒可表現為雙肺多發病灶”[10]。

3 兒童COVID-19的藥物治療

目前關于兒童COVID-19的病例報道較少，其治療方案主要根據成人方案進行調整、改進，根據病情嚴重程度確定治療方案。總體治療原則為：(1)根據病情選擇治療場所，避免交叉感染；(2)臥床休息，加強營養支持，維持內環境穩定，密切監測生命體征；(3)盡量避免常規使用抗生素、糖皮質激素等特殊藥物；(4)重癥及危重癥患兒應加強多學科的合作，根據病情及時調整治療方案，加強器官功能支持，積極防治并發癥，并合理選擇特殊藥物及機械通氣、血液凈化、體外膜氧合器(extra corporeal membrane oxygenation，ECMO)的使用時機[11]。

與成年人一致，目前尚無治療兒童COVID-19的特效藥，但藥物治療仍是延緩病情進展的重要手段。國內研究在抗COVID-19的藥物治療方面已經取得了一定的研究成果，目前研究發現可根據S蛋白、3CLpro等蛋白質相關靶點進行相關藥物的研制[12-13]。通過積極的藥物治療以及對癥支持治療，大部分患兒恢復快，預后較好。結合國家衛生健康委員會前后發布的多版診療方案及其他相關文獻，現整理出兒童COVID-19的治療藥物如下。

3.1 抗病毒藥物國家衛生健康委員會發布的多版診療方案均提及可試用抗病毒藥物進行治療，其中2020年2月4日印發的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》(以下簡稱“第五版”)首次加入了利巴韋林，并建議利巴韋林與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯用[4]。《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》(以下簡稱“第六版”)新增了磷酸氯喹、阿比多爾2種抗病毒藥物，同時指出抗病毒藥物的治療時間不應超過10 d，且不建議同時應用3種或3種以上抗病毒藥物[14]。由于抗病毒藥物大多處于臨床試驗期，兒童使用劑量、藥物的治療效果及安全性均有待進一步研究。臨床需根據患兒病情的嚴重程度、年齡、是否合并其他基礎疾病、藥物不良反應及安全性等多種因素選擇不同的抗病毒藥物。

3.1.1α干擾素(慎用) α干擾素作為廣譜抗病毒藥物，主要通過抑制病毒復制，降低病毒載量來縮短病程。建議霧化吸入(20萬～40萬U·kg-1或2～4 μg·kg-1，加入滅菌注射用水2 mL，每日2次，療程為5～7 d)[15]。需注意的是，《廣東省兒科新型冠狀病毒肺炎診療專家共識》中指出，部分患兒霧化吸入后可能會出現刺激性咳嗽，增加交叉感染風險。因此，對于合并哮喘或其他呼吸系統疾病的患兒不建議使用霧化型，可嘗試使用噴劑吸入。考慮到該藥物對新生兒可能存在的不良反應，不建議在新生兒病例中使用[16]。

3.1.2洛匹那韋/利托那韋(早期應用) 洛匹那韋/利托那韋一般用于人類免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency virus-1，HIV-1)感染的治療，早期應用于COVID-19可降低患者病死率，減少糖皮質激素用量，晚期應用并無效果[15]。需注意洛匹那韋/利托那韋相關的腹瀉、惡心、嘔吐等不良反應。現有報道兒童COVID-19患者在使用該藥后出現消化道癥狀，在排除腸道感染及器質性病變后停用洛匹那韋/利托那韋，消化道癥狀消失[17]。洛匹那韋/利托那韋主要通過肝臟代謝，其藥物說明書規定慎用于輕、中度肝功能不全患者，禁用于嚴重肝功能失代償者。建議兒童洛匹那韋/利托那韋用法可參照抗HIV療法，具體如下：體質量為7～15 kg，劑量為每次12.0、3.0 mg·kg-1；體質量為15～40 kg，劑量為每次10.0、2.5 mg·kg-1；體質量>40 kg者按照成人劑量，分別為每次400、100 mg。每日2次使用，療程為1～2周[15]。

3.1.3利巴韋林(慎用) 利巴韋林作為廣譜抗病毒藥物，可抑制RNA及DNA病毒，需注意的是利巴韋林可以進入紅細胞，導致溶血性貧血，從而導致血紅蛋白減少或心臟損傷，合并基礎心臟病的患兒應避免使用利巴韋林。在近日發表的《兒童新型冠狀病毒感染診療方案(重慶醫科大學附屬兒童醫院試行第二版)》與第五版均提出了利巴韋林與α干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯合應用[5,18]，然而有相關文獻指出，利巴韋林與α干擾素聯用時兒童生長抑制較為常見[19]，且聯合用藥的療效及不良反應尚有待進一步研究。因此，應根據患兒病情，權衡利弊后謹慎使用。

3.1.4其他抗病毒藥物(慎用) 磷酸氯喹、阿比多爾以及用于治療美國首例COVID-19患者并取得良好效果的瑞德西韋等也屬于抗病毒藥物，但目前尚缺乏這些藥物用于治療兒童COVID-19的報道，其安全性、有效性均有待進一步驗證，需謹慎使用。

3.2 抗菌藥物(循證使用)無抗生素使用指征的患兒均不建議使用抗生素，若考慮繼發細菌或真菌感染，需密切關注患兒病情變化，積極留取標本進行病原學檢查，并及時、合理地使用抗菌藥物。

3.3 糖皮質激素(慎用)應用糖皮質激素時，需嚴格掌握其適應證，當患兒病情嚴重，癥狀明顯，影像學進展較快或出現膿毒癥休克等嚴重并發癥時可考慮使用糖皮質激素[18,20]，但不建議長程使用[5]。

3.4 丙種球蛋白(慎用)丙種球蛋白屬于免疫調節性藥物，不建議輕癥患兒常規使用，而重型和危重型患兒可考慮使用[16,20]，但目前療效尚不明確，需謹慎使用。

3.5 中藥(慎用)2020年1月22日國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第三版)》[21](以下簡稱“第三版”)首次加入了中醫治療方案，并提出了COVID-19屬于疫病范疇，各地應根據病情、地理氣候、人群體質差異等制定相應的中醫辨證方案。隨后發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第四版)》[22](以下簡稱“第四版”)較第三版做了較大的變動，提出應根據患者不同的臨床分期進行治療，并提到了中藥的使用。第六版則在第四版的基礎上細化了患者的分期，說明了不同分期的中藥劑量。第七版新增并完善了重型、危重型的推薦處方，并在重型、危重型中藥注射劑中加入了生脈注射液[7]。

鑒于各地的地域差異、氣候、人群體質等因素，各地陸續公布了不同的中醫治療方案，其中應用最多的中藥方劑為麻杏石甘湯，其次為宣白承氣湯和升降散。中藥中，安宮牛黃丸應用最多，其次為血必凈注射劑和連花清瘟膠囊[23]。程德忠等[24]研究發現連花清瘟對普通型COVID-19有一定療效，但在其研究中均為成人病例，中藥治療對于兒童病例的有效性、安全性仍有待進一步研究，目前尚需慎用。

4 小結

目前我國COVID-19疫情已經明顯好轉，但疫情已進入全球大流行的趨勢，我國陸續出現境外輸入病例，因此仍需時刻保持警惕，并嚴格做好兒童的相關防護。目前兒童COVID-19尚無特效藥，世界各地的診治方案均有一定差異，而我國診療方案具有中國特色，強調中西醫聯合治療，其中藥物治療是重要手段之一，但相關藥物的有效性及安全性以及兒童合適劑量、療程等尚待繼續研究。臨床醫生應嚴格掌握相關藥物的適應證、用法用量及不良反應，并且需注意在使用相關藥物前應充分與患兒家屬進行溝通，告知家屬相關風險，取得患兒家屬知情同意后再實施具體治療。