經顱磁刺激對腦卒中患者康復治療的研究進展

朱明躍 劉元標

隨著我國逐步進入老齡化社會及人民物質生活水平的提高，腦卒中發病率較以前提高，腦卒中已成為全球第二大致死性疾病，不僅死亡率高，而且發病率、復發率、致殘率也高，嚴重影響患者的身體健康和生活質量[1]。國際社會已經廣泛認同進行早期康復治療可以減輕腦卒中患者功能障礙，提高日常生活能力。臨床通常用藥物、康復治療訓練、中醫傳統治療等治療方法改善腦卒中后相關并發癥的治療。近年來經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)逐漸運用到腦卒中后的治療，TMS技術是一種基于電磁感應與電磁轉換的原理，作用于中樞神經系統(以大腦為主)，給予刺激線圈高電壓(2～3 kV)和極短(0.3～1 ms)電流[2]。線圈中電流的這種變化產生了一個非常短但非常強烈的磁場，磁場強度峰值在100 μs時，這種磁刺激在大腦中產生電流的平行于大腦表面，與電流通過線圈的方向相反[2]。這種感應電流影響腦代謝、神經電活動以及神經遞質變化達到某種治療效果[3]。TMS具有無痛、無創、療效明確、操作簡便等優點，在神經、精神、運動、認知、疼痛等方面得到越來越廣泛的應用。筆者查閱國內外近期關于TMS治療腦卒中相關文獻,將TMS的治療參數及腦卒中后相關并發癥的治療總結如下。

1 TMS工作參數

1.1 TMS刺激模式 按照TMS刺激模式目前可以分單脈沖TMS(single-pulseTMS，spTMS)、雙脈沖TMS(paired-pulse TMS，ppTMS)、成對關聯刺激(paired associative stimulation，PAS)以及重復性TMS(repetitive TMS，rTMS)。臨床上以rTMS最為常見和常用。rTMS表示一種有規律、有節律的重復磁刺激，頻率≤1 Hz稱為低頻rTMS，低頻≤0.2 Hz通常稱為超低頻rTMS，刺激的重復頻率>1 Hz稱為高頻rTMS。

1.2 TMS治療參數 TMS的治療療效與設定的各類相關參數有很大關系，最主要的是TMS刺激強度、頻率、時間、定位等參數有關。

1.2.1 刺激強度：刺激強度是指工作時成績線圈表面產生的磁感應強度(特斯拉T)，實際應用中以運動閾值(relaxed motor threshold，RMT)為基本單位，刺激強度可以調整，科研與臨床應用最多的磁刺激強度為80%～120%的RMT。Theilig等[4,5]采用rTMS治療腦卒中后上肢痙攣和改善運動功能的研究，2個研究團隊在相同刺激頻率(1 Hz)，相同的治療周期(2周)的情況下，采用不同的刺激強度，Theilig等[4]采用100%的RMT，而Etoh等[5]采用90%的RMT，結果顯示2組均有效改善患者上肢痙攣和提升運動功能的作用。以上采用了不同的刺激強度，療效相似，而哪種強度的更優，未查到進一步的研究文獻，這是今后研究的一個方向。

1.2.2 刺激頻率：TMS的刺激頻率分為高頻經顱磁刺激(high-frequency transcranial magnetic stimulation，HF-TMS)和低頻經顱磁刺激(low-frequency transcranial magnetic stimulation，LF-TMS)，HF-TMS是指頻率>1 Hz，LF-TMS是指頻率≤1 Hz,近年越來越多的超低頻(≤0.2 Hz)經顱磁刺激運用在臨床相關疾病的治療上，研究認為HF-rTMS可以興奮大腦皮層，LF-rTMS則是對大腦皮層有抑制作用[6]。Hu等[7]分別用LF-rTMS(1 Hz)和HF-TMS(10 Hz)刺激右大腦半球的Broac區治療非流利性失語，經過2個月的治療，治療前后使用西方失語癥評定量表(WAB)評定言語情況，結果顯示兩種頻率rTMS對非流利性失語均有改善作用，LF-rTMS即時改善效果較明顯，并有一定的持續性，HF-TMS的作用優勢更多體現在長久持續改善方面。所以不同的刺激頻率對治療的效果也不同。

1.2.3 TMS刺激時間：TMS常規治療時間主要包括刺激時間和串間歇時間，刺激時間主要是指每個脈沖串從開始到結束的時間，串間歇時間是指2個相鄰刺激之間沒有輸出的時間。目前對于TMS的最佳刺激時間還沒達成共識。對于同樣的腦卒中后的上肢痙攣期患者，Kondo等[8]在頻率1 Hz，強度90%RMT，給予1 d 20 min的rTMS刺激，共15 d的治療時間。而Kakuda等[9]在頻率1 Hz，強度90%RMT，給予40 min/d的rTMS刺激，共15 d的治療時間。2組均取得較好的療效，尋找最佳的刺激治療時間，是rTMS研究工作的重要方面。

1.2.4 TMS刺激治療的定位：TMS的定位分為刺激靶點的定位和刺激線圈的定位，目前主要有解剖學定位、醫學影像學導航定位，包括fMRI、EEG、MEG、PET等醫學成像技術[10],另外還有經纖維束追蹤定位[11]。有學者用HF-rTMS (10Hz)刺激腦卒中患者的P3點(頂葉溝區)2周,1周5 d,研究結果顯示患者的上下肢運動功能水平提高[12]，筆者認為HF-rTMS刺激P3點對腦卒中患者運動功能有臨床治療價值。對于非流利失語的治療，Hu等[7]用rTMS刺激右半球的Broca區，顯示1 Hz的低頻rTMS的可以起到即時并持續的改善言語的效果。

1.3 TMS的線圈類型 根據診斷治療疾病的不同，刺激線圈也有多種類型。臨床最常見的線圈主要有：8字形線圈、圓形線圈、深部刺激線圈(H線圈)等[3]。8字線圈優點是空間聚焦作用強，磁場感應強度大；圓形線圈優點是刺激面積大，輸出的刺激強度大，容易引出誘發電位，也適合刺激外周神經；H線圈可以同時設置多個聚焦點，刺激深度可達到6～8 cm。

1.4 TMS治療機制

1.4.1 TMS調節雙側大腦半球興奮性的平衡：TMS在刺激局部可同時影響該局部功能相關的遠隔部位的功能，達到皮質功能區域性重組。有研究認為，受損半球對未受損半球興奮性有抑制減弱，造成未受損大腦半球的抑制作用被減弱，同時為受損大腦半球可以通過胼胝體通路對受損半球產生較強的抑制作用[13]。所以有學者研究證實抑制非受累側半球興奮性或易化患側半球皮質興奮性能夠促使大腦半球間抑制平衡正常化[14]。LF-rTMS作用于健側大腦，可降低為健側大腦的興奮性，從而減少對受損半球的抑制作用，調整神經網絡分布，恢復兩側大腦半球原有的互相作用；HF-rTMS作用于受損大腦半球，可提高受損半球的興奮性，使兩側大腦半球達到平衡，促進兩側大腦功能恢復[15]。最近一項研究，亞急性腦卒中患者經過rTMS治療，用近紅外光譜評價，發現腦卒中后28 d觀察到非損傷大腦半球主導的激活模式，56 d后觀察到雙側大腦顯著的激活模式[16]。

1.4.2 TMS對運動傳導通路的易化作用：TMS通過增強腦缺血耐受性，對缺血后再灌注腦損傷有保護作用，并可調節神經突觸的功能及促進神經突觸再生的作用，起到運動傳導通路易化的作用。Hara等[17]在fMRI引導下，利用LF-rTMS聯合強化ST治療腦卒中后失語患者，發現LF-rTMS聯合強化ST治療可能影響腦卒中后失語相關腦區域的血流量，研究結果也提示患者言語功能較前有明顯改善。

1.4.3 TMS可調節腦內神經遞質：腦卒中后神經受損，大量單胺類神經遞質釋放到突觸間隙和腦組織內。大量的單胺類神經遞質可引起腦血管的痙攣，腦血流下降，氧和葡萄糖耗氧量增加，微血管通透性增加和組織壞死，進一步增加腦損傷。TMS可以抑制缺血-再灌注損傷時單胺類神經遞質的過量釋放，減少對神經元的毒性作用。另外TMS也可以使多巴胺、5-羥色胺降低，乙酰膽堿、γ-氨基丁酸含量上升[18]。

2 TMS對腦卒中患者的治療進展

2.1 認知：認知是人類從外界環境中獲取信息和加工信息的能力過程，認知障礙包括：注意力不集中、記憶障礙、失語、失認、失用、視覺空間障礙等方面。認知障礙是腦卒中后常見的功能障礙，有研究顯示腦卒中后認知功能障礙達12%～56%，認知功能障礙影響患者與醫務人員的交流和患者的康復治療的依從性，導致腦卒中患者康復效果緩慢，特別是運動和言語方面[19]，所以尋找切實有效的治療方法是有重要意義。

大量的基礎研究顯示，TMS對改善腦卒中的認知障礙有效，Guo等[20]研究發現LF-rTMS可通過抑制腦卒中海大鼠的馬細胞凋亡和促進神經發生，促進認知功能的恢復，腦源性神經營養因子(BDNF)信號通路參與介導。有學者利用1 Hz的LF-rTMS刺激慢性腦卒中患者健側大腦的上肢主運動區，每次2 400個脈沖，靜息閾值的90%，持續40 min，并同時給予強化職業訓練，一共治療15 d，研究結果提示患者不僅患側上肢功能提高，認知也得到較大的改善，作者認為認知改善可能原因是LF-rTMS改善了兩側大腦半球的抑制失衡，提高了患側大腦的可塑性[19]。蘆海濤等[21]用1Hz的LF-rTMS研究對腦卒中后的記憶及認知的影響，對照組21例，實驗組19例，實驗前后及治療后2個月分別用洛文斯頓作業療法認知評估(LOTCA)、 蒙特利爾認知評估量表(MoCA)及行為記憶量表(RBMT)進行評價。研究結果表明治療后及治療后2個月實驗組較對照組的LOTCA、MoCA及RBMT評分均有顯著提升。這個研究提示LF-rTMS在治療認知障礙時，不僅能當時改善認知，治療2個月后各項評分仍高于對照組，作者認為可能是持續重復刺激激活皮層-皮層下神經網絡結構及改變突觸可塑性的結果。在運用TMS治療腦卒中后失語也有較多的研究，Khedr等[22]對30 例非流暢的失語患者行左側語言區高頻(20 Hz),脈沖1 000次第興奮性刺激，同時給予右側語言鏡像區低頻(1 Hz)，脈沖1 000次第抑制性刺激，經過10 d治療后，患者語言能力評分顯著提高，治療2個月后仍有效果。有學者研究均認為 rTMS是治療非流利性卒中失語癥的有效方法[23]。

另外需要強調的是TMS不僅對腦卒中患者認知障礙有改善作用，還能對正常衰老大鼠的認知功能有改善作用[24]。

2.2 卒中后抑郁：腦卒中后部分患者患有抑郁狀態，有研究認為有50%的腦卒中患者合并抑郁情緒，腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)患者負面心理狀態對后期康復治療有極大的影響，盡早干預患者抑郁狀態，有利于后期的康復治療[25]。PSD的常規治療依賴于支持性治療和藥物治療，有部分患者無法接受治療[26]。TMS作為非腦侵入性治療方法，早在30年前就有學者嘗試運用TMS治療抑郁在內的各種精神疾病，有研究指出TMS作為無創腦刺激，治療過程是安全的，被認為是有效的治療選擇，治療PSD有替代的前景[27]。得到較多研究支持有效的是HF-rTMS刺激頭部左背外側皮質，Berlim 等[28]納入29項隨機對照試驗，發現LF-rTMS刺激左側前額葉背外側組對比偽刺激組明顯有較高的緩解率，且療效不遜色藥物治療。Gu等[25]利用LF-rTMS刺激腦卒中后抑郁患者的左側前額葉背外側，共刺激治療10 d，1次/d，觀察治療結束時和治療后4周內的情緒情況，結果發現不管是治療結束時還是后續4周均有積極的療效，同時實驗推測左側前額葉背外側在左側頂葉與額葉神經網絡連接中起到重要作用，為rTMS刺激左側前額葉背外側的時候，運動皮質的興奮性也受影響提供了初步證據。隨著TMS的深入研究，LF-rTMS逐漸也被用于腦卒中后抑郁方面的治療。有學者Meta分析研究顯示LF-rTMS治療腦卒中后抑郁的療效明顯強于偽刺激組，同時LF-rTMS可以增加抗抑郁藥物的療效[29]。另外有學者利用LF-rTMS刺激右側前額葉背外側，結果提示抑郁狀態得到改善。可見，從已有研究認為rTMS刺激左側的前額葉背外側對治療PSD有積極的作用，仍以HF-rTMS治療為主，LF-rTMS聯合抗抑郁藥物，療效更優。

rTMS抗抑郁作用確切，但作用機制仍不十分明確。有學者利用彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)數據作為評價指標，以評估rTMS對腦基底節腦梗死伴有抑郁患者治療效果，研究顯示療效明確，并初步提出PSD的發生及嚴重程度與基底節梗死后的雙側蒼白球和左側殼核腦白質神經功能缺損有關[30]。另外有研究推測與TMS刺激后改善了5-HT的調節通道有關，從而進一步改善了5-HT的遞質水平，促進了腦內神經網絡的重構[31]。

2.3 吞咽障礙 腦卒中后吞咽障礙是常見的功能障礙之一，發生率45%～65%[32]，吞咽障礙后留置鼻飼管增加患者的焦慮狀態，同時吞咽障礙會增加吸入性肺炎的幾率，延長住院康復治療，及時改善吞咽功能是十分有必要的[33]。正常的吞咽功能，需要顳頜關節、下頜、唇、舌、軟腭、咽喉等多處關節及肌肉共同協助才能完成，對于這些精確度運動，離不開初級運動皮質的啟動[34]，初級運動皮質整合其他腦部位的沖動，再通過平衡腦干的各類功能調控吞咽功能[35]。TMS治療吞咽功能障礙，主要刺激兩側皮質，通常刺激患側皮質，達到興奮皮質作用，LF-rTMS刺激健側皮質，達到抑制皮質作用，讓兩側大腦半球重建交互抑制，達到平衡，激發神經功能重建[36]。有研究者將40例腦卒中后吞咽障礙患者隨機分為刺激1 Hz組、刺激3 Hz組和假刺激組，1 Hz組刺激健側大腦皮質，3 Hz刺激患側大腦皮質，給予連續5 d的治療，結果提示不管是1 Hz 組還是3 Hz組的患者吞咽功能均比假刺激組療效顯著，同時療效持續3個月[37]。也有研究發現給予雙側大腦皮質HF-rTMS也有較好的療效，利用HF-rTMS(10 Hz)刺激支配雙側下頜骨肌群的運動代表皮質區與HF-rTMS (10 Hz)磁刺激患側下頜骨肌群的運動代表皮質進行比較，結果顯示雙側刺激組的臨床吞咽評分的療效更顯著[38]，筆者認為10 Hz rTMS作用于肌舌骨肌投射的雙側運動皮質區是治療腦卒中后一種有效方法。TMS在治療腦卒中后吞咽障礙方面還未有大樣本多中心的研究，最優治療區域和治療參數還需進一步研究。

2.4 運動功能障礙 運動功能障礙是腦卒中患者最常見的并發癥，盡早的改善患者運動功能障礙，可以減少患者抑郁焦慮的發生率，減輕家庭和社會的經濟負擔。TMS治療腦卒中后運動功能障礙的研究越來越多，朱毅等[39]研究結果提示rTMS治療組運動評價指標均顯著高于假刺激組，表明rTMS (10 Hz)對腦卒中患者的運動功能及日常生活功能均具有改善作用。一篇關于rTMS改善腦卒中后下肢運動功能障礙的Meta分析結果示：rTMS治療后患者的步行速度、平衡功能、運動功能均有顯著提高，rTMS與皮質興奮性變化之間的關系仍需要進一步研究[40]。TMS治療運動功能障礙的參數及刺激區域均未達成廣泛性共識，還需要進一步的大樣本及多中心的研究。黃長耀等[41]將30例后循環卒中患者隨機分成治療組和假刺激組，2組均為15例患者，2組基本情況無統計學差異，2組均進行常規藥物治療及康復訓練，治療組增加健側初級運動皮質區(M1)1 Hz的LF-rTMS刺激，在治療前、治療后即時及治療后2周3個時間點采用日本東京大學平衡量表(UTBS)，Tetrax平衡測試儀SI及WDI指數以及TMS的MEP閾值對患者平衡功能進行評定。研究結果提示治療組的各項指標均優于假刺激組，可以推斷LF-rTMS可抑制大腦皮質中央前回運動區的異常興奮，提高后循環卒中患者的平衡功能。TMS在腦卒中后肌張力異常也有一定作用，Kondo 等[8]對上肢痙攣卒中患者健側 M1 區給予 1 Hz的LF-rTMS 聯合高強度的作業治療后,發現上肢痙攣得到明顯緩解。結合以上研究，我們知道，LF-rTMS對腦卒中后運動功能障礙的改善有積極的意義，其中包括平衡、步行、痙攣等方面。

2.5 神經病理性疼痛 腦卒中后神經病理性疼痛一個常見的并發癥，發生率為11%(8%～16%)[42]。Jin等[43]利用高頻TMS治療慢性神經病理性疼痛的研究，結果發現HF-rTMS治療(5、10、20 Hz)均能減輕疼痛，但無明顯差異，rTMS治療1個療程后和5個療程后疼痛緩解收益最大，5個療程HF-rTMS治療后，鎮痛作用可以持續1個月。Kobayashi等[44]對12例腦卒中后中樞性疼痛的患者進行每周1次的經顱磁刺激治療(5 Hz)，結果認為治療12周后，疼痛緩解率達到61.1%。另外有學者用HF-rTMS(10 Hz)作用于運動前皮層和背外側前額葉皮層，治療10 d，治療后分別在1、2、4周進行疼痛評估后發現無疼痛緩解現象，作者認為HF-rTMS刺激運動前皮層和背外側前額葉皮層不能緩解腦卒中后神經病理性疼痛[45]。從上述研究發現，HF-rTMS對中樞性病理疼痛是有緩解作用，未檢索到LF-rTMS治療中樞性疼痛的文獻，部分研究提示TMS不能緩解中樞性疼痛，可能與參數或刺激部位有關，還需要進一步研究。

TMS已經被廣泛性應用于臨床腦卒中后康復治療中，對腦卒中后認知、抑郁焦慮狀態、吞咽功能障礙、肢體運動功能障礙等方面均有治療作用。但TMS在腦卒中治療中還存在以下問題：(1)TMS治療同一種疾病，可能2組患者治療的參數或定位不相同，取得的療效也有差別。所以TMS需要大樣本、多中心的研究，明確每種疾病的最有效的治療定位和參數；(2)TMS治療腦卒中后多種并發癥均有效，但治療機制仍不十分清晰，需要明確治療機制。

綜上所述，TMS對于腦卒中的患者是一種有效、安全的治療手段，對于我們TMS不管在研究的廣度和深度都有很大的空間。