HPV感染現狀及重組人干擾素α-2b治療的效果分析

汪露 倪笑玲 胡躍英

[摘要] 目的 分析不同年齡段女性高危型HPV感染情況，探討重組人干擾素α-2b凝膠治療人乳頭瘤病毒（HPV）感染的療效。 方法 以2018年1～12月在我院行高危型HPV-DNA檢測的女性為研究對象，對比不同年齡段HPV感染情況;其中選取病理結果為炎癥的100例患者分為治療組與對照組，每組各50例，治療組行干擾素凝膠治療，對照組未行治療，對比兩組HPV的轉陰率及下降率。 結果 高危型HPV總體感染率為20.16%，21歲以前HPV感染率為46.88%，明顯高于其他年齡段，差異有統計學意義（P<0.05）。宮頸癌和宮頸上皮內瘤變（CIN）III的HPV陽性率為100.00%，CINII和CINI陽性率分別為95.45%、94.95%;治療組較對照組的HPV轉陰率提高17.60%，差異無統計學意義（P=0.085），治療組較對照組的HPV下降率提高48.10%，差異有統計學意義（P=0.001）。 結論 高危型HPV感染年輕化趨勢明顯，特別年齡小于21歲有癥狀者應及早監測，重組人干擾素α-2b凝膠治療對于宮頸HPV感染有一定治療作用。

[關鍵詞] 宮頸上皮內瘤變;高危型HPV;重組人干擾素α-2b

[中圖分類號] R711.32 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）31-0062-04

[Abstract] Objective To analyze the high-risk HPV infection in women of different ages， and to explore the efficacy of recombinant human interferon α-2b gel in the treatment of human papillomavirus（HPV） infection. Methods Women who underwent high-risk HPV-DNA testing in our hospital from January ?to December 2018 were selected as the research subjects. The HPV infections of different age groups were compared. Among them， 100 patients with pathological results of inflammation were randomly divided into treatments group and control group， with 50 cases in each group. The treatment group was treated with interferon gel， and the control group was not treated. Two groups' HPV negative rate and reduction rate were compared. Results The overall infection rate of high-risk HPV was 20.16%. The HPV infection rate before the age of 21 was 46.88%， which was significantly higher than that of other age groups and the difference was statistically significant（P<0.05）. The HPV positive rate of cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia（CIN） III was 100.00%， and the positive rates of CINII and CINI were 95.45% and 94.95%， respectively. The HPV negative rate of the treatment group increased by 17.60% compared with that in the control group， but there was no statistically significant difference（P=0.085）. Compared with that of the control group， the HPV reduction rate of the treatment group increased by 48.10%， and the difference was statistically significant（P=0.001）. Conclusion High-risk HPV infection tends to be younger. Those younger than 21 years old with symptoms should be monitored as soon as possible. Recombinant human interferon α-2b gel treatment has a certain therapeutic effect on cervical HPV infection.

[Key words] Cervical intraepithelial neoplasia; High-risk HPV; Recombinant human interferon α-2b

2015年我國子宮頸癌新發病例9.89萬人，死亡病例3.05萬人，子宮頸癌的發病率在中國女性生殖系統惡性腫瘤中居第1位[1]。宮頸癌的發生是一個漸變的過程，要經歷宮頸癌前病變即從宮頸上皮內瘤變進展為宮頸癌大約需要10年甚至更久[2]。持續性的高危型HPV感染才是引起子宮頸癌的主要因素，約70%的宮頸癌與HPV16型和18型感染有關[3]。HPV類型與其致病性密切相關，對HPV的檢測分型對宮頸癌的篩查及癌前預警具有重要作用[4]。因此，阻斷高危型HPV病毒的持續感染是預防宮頸癌的關鍵，現在已有多種HPV疫苗上市應用，但鑒于疫苗的吸收率和成本并不完全明確，尋求宮頸癌篩查方法的優化和多種治療宮頸癌前病變方式仍然必要。干擾素具有抑制病毒、免疫治療及抗腫瘤等多重生物學作用。本研究收集11 685例高危型HPV-DNA檢測患者，其中病理檢查為炎癥患者中各隨機抽取50例作為治療組和對照組，再研究干擾素凝膠治療效能。從而了解高危型HPV感染現狀，分析干擾素凝膠對HPV感染治療的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2018年1～12月于我院就診和健康檢查的女性為研究對象，11 685例婦女自愿接受高危型HPV-DNA檢測，年齡15～90歲，平均（39.13±9.31）歲，按年齡分為7組，分別為15～20歲，21～25歲，26～35歲，36～45歲，46～55歲，56～65歲，65歲以上。對466例患者的病理檢查結果進行分析，從病理結果為炎癥的患者中選取宮頸糜爛合并HPV感染的，隨機選取50例行干擾素凝膠治療患者作為治療組，再隨機選取50例未行治療的患者作為對照組。

1.2 方法

1.2.1 高危型HPV-DNA檢測 ?使用杭州德同生物技術有限公司的HPV核酸檢測試劑盒DH3，分別試劑A、B檢測。用Cobas4800實時熒光 PCR 技術進行定性和定量檢測，完成 14 種高危型HPV亞型的篩查，并對其中2種（HPV16、18型）和其他12種（HPV31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68型）全自動檢測[5]。受檢者24 h禁止性生活，先擦去宮頸上過多的分泌物，然后將采樣刷插入宮頸口1.0～1.5 cm，按逆時針旋轉3周，折斷宮頸采樣器，刷頭放入專用試管中。結果判斷標準：標本中HPV-DNA的樣本測量值/參考值的比值≥1.0為陽性結果。

1.2.2 病理檢查 ?以病理學檢查結果作為診斷子宮頸病變的“金標準”。由2名組織病理學醫師進行獨立閱片和診斷所有標本。

1.2.3 治療方法 ?兩組患者于月經干凈后2～5 d檢測HPV，治療組患者月經干凈后第3天開始外陰清潔后，睡前使用陰道推進器將1 g重組人干擾素α-2b凝膠（尤靖安，兆科藥業（合肥）有限公司，國藥準字S20020079）送入陰道深部至穹窿部，隔日一次，持續治療3～6個月，月經期停藥。對照組無特殊治療。

1.3 觀察指標

治療組患者在開始使用重組人干擾素α-2b凝膠治療后6～12個月，復查高危型HPV-DNA;對照組患者在發現HPV感染后6～12個月，復查高危型HPV-DNA。HPV性質由陽性轉變為陰性認定為轉陰，HPV的樣本測量值/參考值的比值較前變低認定為下降。

1.4 統計學分析

應用SPSS 19.0統計軟件進行數據研究，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 高危型HPV感染情況分析

高危型HPV陽性2356例，總感染率為20.16%;16/18型HPV陽性973例，16/18型HPV的總感染率為8.32%。21歲以前高危型HPV和16/18型HPV感染率最高，為46.88%和26.57%，見表1。<21歲的30例HPV感染者皆有1年以上性生活史，其中28例合并反復下生殖道炎癥，25例有宮頸糜爛。21～25歲和56～65歲女性HPV感染率分別為24.70%、25.04%，16/18型HPV感染率10.99%和9.39%，相對于其他年齡段感染率偏高，見圖1。15～20歲年齡組、21～25歲年齡組及56～65歲年齡組較其他各年齡組相比HPV感染較高，且差異有統計學意義（P<0.05），具體各年齡組HPV感染情況見表1。

2.2 HPV檢測與病理學檢查結果

宮頸癌和CINIII的高危型HPV陽性率為100.00%，CINII和CINI陽性率分別為95.45%、94.95%。宮頸癌和CINIII的16/18型HPV陽性率100%，CINII和CINI陽性率分別為61.36%、56.57%，見表2。隨著宮頸癌前病變的升級陽性表達情況均逐漸增加，差異有統計學意義（χ2=11.5，P<0.05），見表2。

2.3 HPV感染干擾素治療效能

治療組和對照組共有100例宮頸糜爛合并HPV感染患者，年齡分布為21～55歲，兩組患者年齡和糜爛程度比較，差異無統計學意義（t=1.321、χ2=1.857，P>0.05）。治療組20例轉陰，轉陰率為40%，對照組17例轉陰，轉陰率為34%，治療組和對照組對比差異無統計學意義（χ2=2.252，P=0.085）。治療組HPV感染比值下降40例，下降率為80%，對照組下降27例，下降率為54%，治療組和對照組比較，差異有統計學意義（χ2=24.631，P=0.001），見表3。

3 討論

隨著我經濟建設發展，我國性開放程度加深，年輕女性性生活史開始時間提前，性伴侶增多，使得HPV感染逐漸年輕化。近年來，我國宮頸癌的發病年齡趨于年輕化，從原來的40～50歲提早到了35歲左右，發病率增長每年為2%～3%[6]。宮頸癌是目前為止惟一病因明確、可防可治的惡性腫瘤[7]，高危型HPV持續感染是主要治病因素，早發現、早治療宮頸癌前病變對降低宮頸癌的發生率具有十分重要的意義[8]。

我國女性高危型HPV感染呈雙峰狀，即30歲前出現高危型HPV感染高峰，30歲后城市女性則下降后再升高[9]。本研究發現，小于21歲女性高危型HPV感染率（46.88%）和16/18型HPV感染率（26.57%）明顯高于總體感染率（20.16%，8.32%），差異有統計學意義（P<0.05）;其次21～25歲和56～65歲婦女高危型HPV感染率（24.70%、25.04%）和16/18型HPV感染率（10.99%、9.39%）稍偏高于總體感染率。雖然小于21歲的患者因為有明顯臨床癥狀，再行HPV檢查，所以HPV陽性率高，但是也不可否認HPV感染的趨勢的年輕化。ASCCP新版子宮頸癌篩查指南[10-11]建議：對年齡<21歲女性罹患子宮頸癌的風險僅為（0.1～0.9）/10萬。因此，對于小于21歲女性不建議常規篩查，更建議接種HPV疫苗來預防宮頸癌。但對于小于21歲并有反復陰道下生殖道炎癥和宮頸糜爛的患者還是需要定期監測HPV，高危型HPV-DNA檢測的價值并不是為了查明HPV的感染，更重要的是預防宮頸癌的發生，給予年輕患者早期干預以預防因長期感染高危型HPV引起后期宮頸癌的發生。2013年ASCCP指南指出21～29歲婦女HPV感染率較高與本研究基本相符。依據英國全民健康服務體系宮頸篩查項目（NHscsP）[12]對超過50歲的女性而言，CINⅢ和浸潤性宮頸癌的發生率較低，有良好篩查記錄女性發生率為11/10萬，而整體女性人群的發生率為59/10萬。本研究56～65歲HPV感染率有輕度反彈，可能與絕經后婦女機體免疫力下降有關，對于此年齡階段要加強篩查。因此，對于50～65歲的婦女預防宮頸癌更加有效的方法還是宮頸篩查[13]。

本研究顯示，宮頸癌及癌前病變的陽性率隨著級別升高逐漸增加，其中主要是HPV16/18型感染率增加，證實HPV16/18型感染是宮頸癌的主要治病因素，可以指導篩查的分流。HPV檢測比細胞學檢查能更早、更準確發現宮頸上皮內瘤變[14]，說明Cobas 4800 HPV檢測將PCR技術的高敏感度、DNA雜交的高特異度和光譜技術的高精確性有機結合，使敏感度、特異度、檢測通量、重復性明顯提高，在大樣本篩查中具有獨特優勢[15]，其對HPV16、18型進行分型檢測，可以替代細胞學檢查作為HPV DNA陽性的分流措施[16]。目前多家醫院通過使用Aptima的HPV-E6/E7mRNA檢測較于HPV-DNA檢測提高了HPV檢測的特異性，降低假陽性率，減少過度診療[17-19]，但其成體增加和靈敏度降低，及特異性提高程度仍值得對比研究。

人重組干擾素具有促進表皮組織細胞再生，促進陰道病原微生物清除，降低皮膚創面炎癥反應，促進細胞代謝清除生理功能，加速陰道自凈過程，減少宮頸分泌，促進創面愈合、平整創面等多重功效，其應用于宮頸疾病的治療效果逐漸被臨床認可[20-21]。本研究結果表明，雖然重組人干擾素α-2b凝膠治療的轉陰率不明顯，但干擾素凝膠3～6個月是可使HPV感染量有所下降，與對照組比較差異有統計學意義，說明治療是有一定作用的，考慮轉陰率偏低可能治療療程不夠長有相關性。限于本研究標本量和標本選取，可能要更多的樣本多角度全方位的進一步證實。

綜上所述，對于小于21歲女性有臨床癥狀者可適時篩查，對于21歲以前無癥狀者不建議常規篩查，更建議接種HPV疫苗來預防宮頸癌。重視21歲以前的婦女宮頸癌篩查，對于絕經期婦女更要加強宮頸常規篩查。宮頸HPV感染重組人干擾素α-2b凝膠治療有一定的作用，但其治療療程可能較長。

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（收稿日期：2020-03-11）