宮頸疾病行手術治療后繼發陰道上皮內腫瘤的臨床特征及結局分析

邱建 黃筱竑

[摘要] 目的 探討因宮頸疾病行手術治療后繼發陰道上皮內腫瘤（Vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN）的臨床特征及相關風險因素。 方法 選取2010年1月～2018年12月間因宮頸疾病行手術治療后繼發VAIN的患者共35例，分析VAIN的發生與患者年齡、宮頸病變嚴重程度、宮頸錐切術后切緣情況、子宮切除術后HPV感染情況及TCT結果的相關性，并觀察VAIN的發生時間及預后結局。 結果 隨著宮頸疾病嚴重程度的升高，VAIN的發生率明顯升高，且VAINⅡ～Ⅲ級患者既往宮頸病變的嚴重程度高于VAINⅠ級患者，差異有統計學意義（P=0.017）。VAIN患者人乳頭瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）感染發生率為100.0%，其中高危型HPV感染率為88.6%;且VAINⅡ～Ⅲ級患者的高危型HPV感染率略高于VAINⅠ級患者的高危型HPV感染率，但差異無統計學意義（P=0.082）。VAIN大多發生在子宮切除術后5年內，占80%;VAINⅠ級患者治療后有4例持續存在，其中1例進展為VAINⅡ～Ⅲ級;VAINⅡ～Ⅲ級患者治療后有5例復發，其中2例進展為陰道鱗狀上皮癌，復發及進展患者均存在高危型HPV持續感染。 結論 宮頸疾病行子宮切除術后繼發VAIN的發病與HPV感染及宮頸病變程度密切相關，對存在以上因素的患者在行子宮切除術時應予以重視，建議術前陰道壁組織活檢術明確，以切除病變陰道壁組織減少VAIN的發生，術后需密切隨訪監測以早期發現陰道病變并及時治療。

[關鍵詞] 陰道上皮內腫瘤;宮頸上皮內腫瘤;宮頸腫瘤;人乳頭瘤病毒

[中圖分類號] R737.3 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）31-0069-05

[Abstract] Objective To explore the clinical features and related risk factors of vaginal intraepithelial neoplasia （VAIN） secondary to cervical diseases after surgical treatment. Methods A total of 35 patients with VAIN secondary to cervical diseases after surgical were collected. The correlation between VAIN occurrence and patients′ age， severity of cervical lesions，cutting edge after cervical conization， Human papillomavirus（HPV） infection after hysterectomy and TCT results were analyzed， and the occurrence time and prognosis of VAIN were observed. Results With the increase of the severity of cervical diseases， the incidence of VAIN increased significantly， and the severity of previous cervical lesions in VAIN grade Ⅱ-Ⅲ patients was higher than that in VAIN grade I patients， with statistically significant difference（P=0.017）. The incidence of HPV infection in VAIN patients was 100%，in which the infection rate of high-risk HPV was 88.6%. Furthermore， the high-risk HPV infection rate of VAIN grade Ⅱ-Ⅲ patients was slightly higher than that of VAIN grade I patients， but the difference was not statistically significant（P=0.082）.VAIN mostly occurred within 5 years after hysterectomy， accounting for 80%. After treatment， 4 patients with VAIN grade I persisted， and 1 patient progressed to VAIN grade Ⅱ-Ⅲ. After treatment， 5 patients with VAIN grade Ⅱ-Ⅲ relapsed， among which 2 patients advanced to vaginal squamous cell carcinoma.Both relapsed and advanced patients had high-risk HPV persistent infection. Conclusion The incidence of VAIN secondary to cervical diseases after hysterectomy is closely related to HPV infection and the degree of cervical lesions. Attention should be paid to patients with the above factors when undergoing hysterectomy. It is suggested that biopsy of vaginal wall should be clear before operation so as to cut off the diseased vaginal wall tissue and reduce the occurrence of VAIN. Close follow-up monitoring after surgery is needed to find vaginal lesions early and treat them in time.

2.2 VAIN患者結局分析

從全子宮或廣泛全子宮切除術至診斷為VAIN的時間為7～81個月不等，平均為28.00個月，大部分患者在術后的2年及2～5年發病，占80%，見表2。35例VAIN患者診斷后隨訪截止時間2019年12月31日，隨訪時間11～73個月，中位隨訪45個月，11例VAINⅠ級患者經過干擾素治療后7例病灶消失，4例病灶持續存在，其中1例進展為VAINⅡ～Ⅲ級后行陰道局部病灶切除術后病灶消失，24例VAINⅡ～Ⅲ級有8例行激光治療，其余16例行陰道病灶切除術，在隨訪過程中19例無再發VAIN，5例出現復發，其中2例進展為陰道鱗狀上皮癌，見表2。同時發現在所有VAIN患者隨訪過程中，病灶持續存在或再發及進展的患者均存在高危型HPV陽性，其中主要以HPV16陽性為主，占75%。

3 討論

近年來，由于宮頸病變的細胞學、病毒學及陰道鏡檢查等篩查手段的廣泛應用，陰道上皮內瘤變的檢出率也呈逐年上升趨勢[8]。VAIN的發病原因目前認為與宮頸病變具有同源性，即與HPV感染有很大關系[9-10]。有關VAIN的起源有兩種觀點：其一，VAIN的發生獨立于宮頸病變，VAIN往往呈多灶性，與宮頸不連續[11];其二，VAIN并非子宮切除術后新發殘端VAIN所致，而是由于未引起臨床重視，導致手術切除范圍不足或病變遷延所致[12]。既往有CIN或浸潤性宮頸癌病史被認為是VAIN發生的重要發病風險因素[13]。Vinokurova等[14]檢測了既往患有CIN或宮頸癌的VAIN患者的HPV類型及整合位點，通過使用HPV DNA整合位點作為克隆性標記，結果顯示VAIN患者的HPV類型及整合位點與既往CIN或宮頸癌的發病模式一致，推測這些病變可能是同一克隆起源而來[14]，且研究顯示，繼發于宮頸病變的VAIN往往病灶主要位于陰道上段[13]，因此，基于以上觀點，有研究者提出在因宮頸病變行全子宮或廣泛全子宮切除術前有必要對患者陰道壁進行充分評估，尤其是陰道上段，必要時需行陰道壁活檢明確診斷。He等[15]的一項研究發現，隨著子宮頸病變程度的增加（從子宮頸癌前病變到子宮頸癌），合并VAIN的比例及VAIN的級別均增高，且術前未行陰道鏡陰道壁活檢的患者發生VAIN的比例顯著增高，因此建議對于Ⅰ期子宮頸癌或CINⅢ行子宮切除術的所有患者，術前均應常規進行陰道鏡下全面陰道壁活檢病理檢查以明確陰道病變范圍，尤其是陰道上段，從而更好地指導手術中陰道切除的范圍，減少因手術范圍不足導致VAIN的殘留[15]。除了手術因素外，HPV感染尤其是高危型HPV持續感染被認為是宮頸疾病術后繼發陰道及其他部位上皮內病變的重要因素，這些患者往往存在清除HPV感染的能力下降，因此術后長期處于持續HPV感染狀態，從而繼發其他部位HPV感染相關疾病的發生[16-17]。本研究中，所有VAIN患者均存在HPV感染，且大部分患者為高危型HPV持續感染，隨著宮頸病變程度的增加，繼發VAIN的發生比例顯著升高，因此認為高危型HPV感染及子宮切除術前宮頸病變程度可能與VAIN的發病風險密切相關，對于存在以上高危因素的患者應引起重視，特別是在因CINⅡ～Ⅲ行錐切術后時隔1～3個月待宮旁炎性增生消退再行子宮切除術時，術前有必要再次對陰道壁情況進行評估，必要時進行醋酸及碘試驗染色后陰道鏡下全面陰道壁活檢以明確診斷，如活檢結果提示同時合并陰道壁病變應在全子宮或廣泛全子宮切除術時注意陰道壁的切除范圍，盡可能多切除一部分陰道壁，以減少VAIN的發生及殘留。

鑒于宮頸疾病與VAIN發病的同源性，且術后持續高危型HPV感染被認為是VAIN的重要發病因素之一，術后密切隨訪在宮頸疾病行手術治療后具有重要作用[18-19]。已有的文獻報道，宮頸病變行子宮切除術后VAIN的發病大部分在子宮切除術后5年內，尤其是術后2年內最易發病[4，20]。本研究統計結果顯示，42.9%的患者在子宮切除術后2年內診斷為VAIN病變，37.1%的患者在術后2～5年內診斷為VAIN病變，術后5年內發病占80%，因此，對于宮頸病變行子宮切除術后的患者，建議進行密切隨訪至5年，排除高危因素后再轉為常規篩查。有研究通過多因素分析發現，HPV感染是VAIN發生和預后的獨立危險因素[4，10]，持續高危型HPV感染被認為是發展成高級別VAIN的必要條件。因此，有學者提出術后隨訪過程中高危型HPV檢測的重要性，其對于殘端VAIN的診斷及預測有指導意義[21]，也可以驗證TCT篩查的準確性，可與TCT聯合作為殘端VAIN篩查及診斷的手段，尤其是既往有高危型HPV感染患者，可提高篩查及診斷的敏感度和特異度。本研究結果顯示，術后發生VAIN的患者HPV感染率為100%，且高危型HPV感染陽性率占88.6%，而TCT的檢查異常率為85%，因此認為對于術后隨訪過程中存在HPV持續陽性尤其是高危型HPV持續陽性的患者無論TCT檢測結果如何，建議盡早行陰道鏡陰道壁組織活檢以明確診斷，以利于早期發現VAIN并給予及時治療。此外，本研究顯示，在VAIN持續存在及進展的患者中，其HPV感染主要以高危型HPV16陽性多見，與Bertoli等[17]的報道基本一致，持續HPV16感染可能是VAIN預后不良的因素，后期有待于更大樣本的數據做進一步研究證實。

綜上所述，因宮頸病變行全子宮切除術后需警惕陰道上皮內瘤變的發生，對于宮頸病變程度越重及存在持續高危型HPV感染的患者應引起重視，在行子宮全切術前應仔細檢查陰道壁有無病變，以減少因手術殘留所致的VAIN的發生，術后需密切隨訪至5年，對于術后HPV持續陽性或TCT異常的患者及時行陰道鏡下陰道壁全面活檢明確以盡早發現病變并進行早期處理，降低漏診率及惡變率，對于VINA患者持續存在高危型HPV感染尤其是HPV16型，應盡早明確診斷及治療，減少疾病進展的發生。

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（收稿日期：2020-05-11）