安羅替尼用于二線治療EGFR T790M陰性晚期非小細胞肺癌的療效和安全性分析

林貴南 彭杰文

[摘要] 目的 探討安羅替尼在一線EGFR-TKI耐藥后T790M陰性的晚期非小細胞肺癌中的療效與安全性。 方法 回顧性收集2018年1月～2019年12月本中心一線EGFR-TKI耐藥且EGFR T790M陰性的晚期非小細胞肺癌病例，比較安羅替尼組和全身化療組的近期療效、生存情況及不良反應(yīng)。 結(jié)果 22例患者接受安羅替尼治療，PR 14例，SD 4例，PD 4例;而35例接受全身化療，其中PR 11例，SD 8例，PD 16例。安羅替尼組的ORR（63.6% vs. 31.4%，P=0.017）和DCR（81.8% vs. 54.3%，P=0.034）明顯高于全身化療組，安羅替尼組的中位PFS為5.3個月（4.1，6.5），而全身化療組僅為3.1個月（2.8，3.4），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。安羅替尼常見毒副反應(yīng)有乏力、高血壓、蛋白尿等，絕大部分為輕中度。 結(jié)論 在一線EGFR-TKI耐藥后EGFR T790M陰性的晚期非小細胞肺癌患者中，安羅替尼比全身化療更加有效，且毒副反應(yīng)可耐受。

[關(guān)鍵詞] 非小細胞肺癌;安羅替尼;EGFR T790M陰性;EGFR-TKI耐藥

[中圖分類號] R734.2 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）31-0088-04

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of anlotinib in advanced non-small cell lung cancer with negative T790M after first-line EGFR-TKI resistance. Methods The first-line cases of advanced non-small cell lung cancer with EGFR-TKI resistance and negative EGFR T790M admitted to our center from January 2018 to December 2019 were collected retrospectively， and the short-term efficacy， survival and adverse reactions（ADRs）were compared between the anlotinib group and the systemic chemotherapy group. Results A total of 22 patients were treated with anlotinib， of which 14 cases got PR， 4 cases got SD and 4 cases got PD. While 35 cases were given systemic chemotherapy， of which 11 cases got PR， 8 cases got SD and 16 cases got PD. ORR（63.6% vs. 31.4%， P=0.017） and DCR（81.8% vs. 54.3%， P=0.034） in the anlotinib group were significantly higher than those in the systemic chemotherapy group. The median PFS in the anlotinib group was 5.3 months（4.1， 6.5）， and the median PFS in the systemic chemotherapy group was only 3.1 months（2.8， 3.4）， with the significant difference（P=0.001）. The common ADRs of anlotinib included fatigue， hypertension and proteinuria， most of which were mild to moderate. Conclusion In patients with advanced non-small cell lung cancer with negative EGFR T790M after first-line EGFR-TKI resistance， anlotinib is more effective than systemic chemotherapy， and its toxic side effects can be tolerated.

[Key words] Non-small cell lung cancer; Anlotinib; Negative EGFR T790M; EGFR-TKI resistance

在晚期非鱗狀細胞非小細胞肺癌中，大約有50%患者存在表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突變，主要是EGFR19號外顯子缺失突變和21號外顯子點突變[1]。在合并有EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌患者中，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKI），具有高效低毒的優(yōu)勢，成為標準一線治療方案[2]。然而，第一、二代EGFR-TKI在一線治療中，中位1年的時間會出現(xiàn)耐藥進展，50%～60%患者的耐藥是與EGFR T790M突變有關(guān)[3]。針對繼發(fā)性EGFR T790M突變，開發(fā)了第三代EGFR-TKI藥物奧希替尼，AURA3研究證實在繼發(fā)性EGFR T790M陽性患者中，奧希替尼完勝化療，成為首選推薦方案[4]。但是，對于一線EGFR-TKI耐藥后無繼發(fā)性EGFR T790M突變，僅能接受含鉑雙藥化療方案，其有效性低，且副作用大，需要尋找更加有效的治療方案。

安羅替尼屬于多靶點酪氨酸激酶抑制劑，作用于血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纖維細胞生長因子受體（Fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）和血小板衍生生長因子受體（Platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）等通路，全面阻斷腫瘤血管新生，強力抑制腫瘤細胞增殖[5]。ALTER 0303研究證實，安羅替尼用于晚期非小細胞肺癌三線治療，中位的無進展生存時間為5.4個月，總生存時間為9.6個月，同時毒副反應(yīng)可耐受[6]。同時體外實驗顯示，安羅替尼能通過抑制FGFR1信號通路逆轉(zhuǎn)EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥[7]。

由于一線EGFR-TKI耐藥后T790M陰性的晚期非小細胞肺癌患者接受全身化療的效果差，且安羅替尼在難治性晚期非小細胞肺癌中具有高效、低毒，以及有逆轉(zhuǎn)EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥的潛能，因此，本研究旨在探討安羅替尼在一線EGFR-TKI耐藥且無繼發(fā)性EGFR T790M突變的晚期非小細胞肺癌中的療效與安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集本中心在2018年1月～2019年12月期間收治的晚期非小細胞肺癌病例。納入標準[8]：（1）經(jīng)病理組織學或細胞學確診的非鱗狀細胞非小細胞肺癌;（2）影像學檢查確定臨床分期為Ⅳ期;（3）年齡18～75歲;（4）美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)（Eastern cooperative oncology group performance status，ECOG PS）評分為0～2分;（5）合并有EGFR19號外顯子缺失突變或21號外顯子點突變;（6）一線治療方案為第一或二代EGFR-TKI，如吉非替尼或厄洛替尼或埃克替尼或阿法替尼;且療效評估為腫瘤穩(wěn)定或腫瘤緩解;（7）一線EGFR-TKI出現(xiàn)耐藥進展后，基因檢測明確EGFR T790M為陰性;（8）二線治療方案為安羅替尼或含鉑的培美曲塞方案化療;（9）至少有一個可測量病灶（符合實體腫瘤的療效評價標準1.1 版的要求）。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審批。所有患者在入組前均被告知研究的相關(guān)利弊及風險，并簽署知情同意書。

回顧性收集本中心在2018年1月～2019年12月期間收治的晚期非小細胞肺癌病例，共收集符合入選標準病例為58例，其中接受安羅替尼治療22例（安羅替尼組），接受全身化療（全身化療組）35例，隨訪截止時間為2020年2月29日。兩組患者的年齡、性別、吸煙史、ECOG PS評分、EGFR突變類型、既往EGFR-TKI類型、既往EGFR-TKI療效及腦轉(zhuǎn)移等基線臨床特征比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥物集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20180003，10 mg/粒）用法：10 mg/（次·d），連續(xù)服用14 d，休息7 d，21 d為一個療程，直到毒副反應(yīng)不能耐受或出現(xiàn)疾病進展。化療方案：順鉑（齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H37021362，20 mg/支）用法：25 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天;注射用培美曲塞二鈉（禮來制藥，批準文號：國藥準字H20080529，500 mg/支）用法：500 mg/m2，靜脈滴注，第1天，每21天為一個療程，最多4～6個療程，獲得疾病穩(wěn)定或腫瘤緩解時，改為培美曲塞二鈉單藥維持，500 mg/m2，靜脈滴注，第1天，每21天為一個療程，直到疾病進展或出現(xiàn)不能耐受毒副反應(yīng)。

1.3 觀察指標及評價標準

采用實體腫瘤的療效評價標準[9]1.1 版評價腫瘤客觀療效，分為完全緩解（Complete response，CR）、部分緩解（Partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）及疾病進展（Progressive disease，PD）。客觀緩解率（Object response rate，ORR）定義為CR和PR病例數(shù)在可評價療效患者中的百分比;疾病控制率（Disease control rate，DCR）定義為CR、PR和SD病例數(shù)在可評價療效患者中的百分比。無進展生存（Progression-free survival，PFS）定義為患者從首次化療或安羅替尼治療至任何有記錄的影像學腫瘤進展或死亡的時間，當最后一次隨訪時未發(fā)生疾病進展或死亡，或死亡發(fā)生于疾病進展之前，則記為刪失事件。按照美國國立癌癥研究所常見毒性分級標準4.03版評價藥物的安全性。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用 t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier進行生存分析，以Log-rank檢驗分析兩組的無進展生存時間差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

安羅替尼組22例患者，其中PR 14例，SD 4例，PD 4例;全身化療組35例患者，其中PR 11例，SD 8例，PD 16例。安羅替尼組的ORR明顯高于全身化療組（63.6% vs. 31.4%，P=0.017），同樣在DCR方面，安羅替尼組明顯高于全身化療組（81.8% vs. 54.3%，P=0.034）;安羅替尼組的中位PFS為5.3個月（4.1，6.5），而全身化療組僅為3.1個月（2.8，3.4），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。見表2、圖1。

2.2 兩組的毒副反應(yīng)比較

安羅替尼組的主要毒副反應(yīng)為非血液學方面，如高血壓、蛋白尿、乏力等，絕大數(shù)為Ⅰ～Ⅱ級，可耐受;而在血液學方面的毒副反應(yīng)發(fā)生率低。相反，全身化療組的最主要毒副反應(yīng)是血液學方面，但多為Ⅰ～Ⅱ級。見表3。

3 討論

晚期非小細胞肺癌患者采用單純的含鉑雙藥化療方案治療，中位生存時間為11個月;而對于存在EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌患者接受EGFR-TKI靶向治療，中位生存時間為28個月，生存時間明顯延長，開啟了肺癌精準治療。但是，對于EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者，一線使用EGFR-TKI靶向治療，中位的無進展生存時間僅為10～13個月，大約50%的耐藥患者出現(xiàn)新的基因突變，即EGFR T790M。奧希替尼作為第三代EGFR-TKI，能克服繼發(fā)性T790M突變，AURA 3研究顯示奧希替尼在繼發(fā)性T790M突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者中，中位PFS為10.1個月[10]。然而，仍有一半的EGFR-TKI耐藥的晚期非小細胞肺癌未見繼發(fā)T790M突變，后線治療僅能接受含鉑雙藥化療，其中位PFS為4.4個月，ORR為30%，預(yù)后差[11]。對于驅(qū)動基因陰性的晚期非小細胞肺癌患者，納武單抗、帕博利珠單抗取代多西他賽成為了二線標準治療方案[12]。然而在EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌中，二線接受免疫檢查點抑制劑治療，相對于化療，沒有生存優(yōu)勢（HR=1.11，P=0.005），原因可能與此類患者的PD-L1表達低、腫瘤突變負荷低有關(guān)[13-14]。因此，需要尋找更加有效的藥物去治療EGFR-TKI耐藥且T790M突變陰性的晚期非小細胞肺癌。

安羅替尼屬于多靶點酪氨酸激酶抑制劑，作用于VEGFR1-3、FGFR1-3、PDGFR αβ、EGFR和干細胞因子受體等通路，能抑制腫瘤血管形成和腫瘤細胞生長[5，15]。基礎(chǔ)研究顯示，聯(lián)合抑制VEGF和EGFR信號通路，可以降低EGFR-TKI耐藥并提高其抗腫瘤活性[16]。同時，安羅替尼能通過抑制FGFR1信號通路逆轉(zhuǎn)EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥[7]。ALTER 0303研究證實在晚期非小細胞肺癌患者中，三線安羅替尼的療效明顯優(yōu)于安慰劑組，具有更高的ORR（10.0% vs. 0%，P=0.028）和更長的PFS（5.4 vs. 1.4個月，P<0.0001）[6]。

本研究結(jié)果顯示，一線EGFR-TKI耐藥且T790M陰性的晚期非鱗狀細胞非小細胞肺癌患者中，單純化療安羅替尼組的ORR明顯高于全身化療組（63.6% vs. 31.4%，P=0.017），同樣在DCR方面，安羅替尼組明顯高于全身化療組（81.8% vs. 54.3%，P=0.034）;相對于全身化療組，安羅替尼組具有更長的中位PFS（5.3個月 vs. 3.1個月，P=0.001）。雖然安羅替尼的有效性優(yōu)于全身化療，但是，其中位PFS僅為5.3個月，對臨床管理這類患者提出了挑戰(zhàn)。可以通過EGFR敏感突變陽性的晚期非小細胞肺癌一線治療方案演變中借鑒經(jīng)驗[1，17]。晚期軟組織肉瘤中安羅替尼聯(lián)合化療獲得較好的療效且耐受性可，為兩者聯(lián)合提高了一定的研究基礎(chǔ)[18]。因此，安羅替尼聯(lián)合化療也許是未來肺癌治療的研究方向。

安羅替尼的毒副反應(yīng)主要集中在非血液學方面，如高血壓、蛋白尿、乏力等，ALTER 0303研究中僅9%患者因副反應(yīng)需要降低劑量，同時推薦治療方案為用藥2周、停藥1周，降低藥物長期暴露時間。因此，安羅替尼具有很好的安全性[6]。

綜上所述，安羅替尼在EGFR-TKI耐藥且T790M突變陰性的晚期非小細胞肺癌患者中具有一定的療效，且副反應(yīng)可耐受;但由于本研究屬于回顧性，且樣本量偏少，仍需要前瞻性大型臨床試驗進一步驗證。

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（收稿日期：2020-06-08）