張翥運(yùn)用他克莫司聯(lián)合益腎活血方治療膜性腎病經(jīng)驗(yàn)

李炳辰,指導(dǎo)老師：張 翥

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州450046;2.華中阜外醫(yī)院,河南 鄭州450000)

張翥教授從事泌尿系統(tǒng)疾病研究與診治工作30余年,對(duì)于運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療膜性腎病有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。現(xiàn)將張翥教授運(yùn)用他克莫司聯(lián)合益腎活血方治療膜性腎病的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)膜性腎病的認(rèn)識(shí)

膜性腎病是引起成年人腎病綜合征的常見(jiàn)病理類(lèi)型之一。約20%的膜性腎病繼發(fā)于其他疾病,包括自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等)、感染性疾病(如乙型肝炎、丙型肝炎等)、惡性疾病(如肺癌、霍奇金淋巴瘤等)、藥物或毒物(如金制劑、青霉胺等)和其他(如糖尿病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥)疾病等[1]。約80%的患者屬于原發(fā)性膜性腎病,原發(fā)性膜性腎病是目前非糖尿病成人原發(fā)性腎病綜合征最常見(jiàn)的病因。大多數(shù)原發(fā)性膜性腎病是由M型磷脂酶A2受體(PLA2R)、含7A的血栓素1型結(jié)構(gòu)域(THSD7A)的抗體介導(dǎo)的,或是由其他尚未確定的機(jī)制介導(dǎo)。臨床上,80%的原發(fā)性膜性腎病患者表現(xiàn)出腎病綜合征,20%的患者有非腎病性蛋白尿[2]。未經(jīng)治療,約1/3的患者(尤其是抗PLA2R水平不高或較低的患者)可出現(xiàn)自發(fā)性緩解,約1/3的患者在10年內(nèi)可發(fā)展為終末期腎臟病,其余患者則發(fā)展為非進(jìn)展性慢性腎臟病[2]。所有膜性腎病患者從確診時(shí)起均應(yīng)給予支持性治療,盡量減少尿蛋白。如抗PLA2R或THSD7A水平升高且蛋白尿定量＞3.5 g/24 h的患者,以及支持治療6個(gè)月后未能將蛋白尿定量降至＜3.5 g/24 h以下或有腎病綜合征并發(fā)癥的患者,應(yīng)考慮免疫抑制治療。臨床可選擇的治療方案包括類(lèi)固醇/環(huán)磷酰胺、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和B細(xì)胞耗竭療法。如合理治療,在未來(lái)10年,只有10%或更少的患者會(huì)發(fā)展成終末期腎臟病[2]。

2 膜性腎病的中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)中無(wú)“膜性腎病”這一病名,中醫(yī)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)主要是從中醫(yī)證候方面進(jìn)行分析,根據(jù)該病的臨床表現(xiàn),可歸于“尿濁”“水腫”“膏淋”等范疇。通過(guò)總結(jié)膜性腎病患者的臨床資料發(fā)現(xiàn),該類(lèi)患者多屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證,病機(jī)多為肺、脾、腎虛衰,腎虛為根本,兼有痰濕、血瘀內(nèi)阻等[3]。

2.1 本虛 該病主要與肺、脾、腎功能失調(diào)有關(guān),并受肝失疏泄、膀胱氣化不利的影響。陳以平認(rèn)為,膜性腎病在病因病機(jī)上有“虛、濕、瘀、熱”四大要點(diǎn),而脾腎氣虛是該病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的主要病機(jī)。脾失健運(yùn),津液輸布代謝障礙,水液停聚,則會(huì)導(dǎo)致痰飲、水腫等病證出現(xiàn)[4]。正如《素問(wèn)·至真要大論》言:“諸濕腫滿(mǎn),皆屬于脾。”機(jī)體代謝后殘液的排泄主要依賴(lài)于腎,腎是控制水液代謝和殘液排泄的閘門(mén),故有“腎者,胃之關(guān)也”之說(shuō),腎虛則精微失藏而外泄,導(dǎo)致出現(xiàn)蛋白尿[5]。腎主水,對(duì)水液代謝起到氣化作用;肺主行水,對(duì)水液代謝起到宣發(fā)肅降作用,保持機(jī)體水液代謝平衡。肺、腎功能異常,常互相影響,引起水液內(nèi)停。

2.2 標(biāo)實(shí) 腎小球內(nèi)含有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng),中醫(yī)稱(chēng)為腎之絡(luò)脈。若腎絡(luò)出現(xiàn)損傷,則會(huì)導(dǎo)致氣血不通,腎絡(luò)瘀滯。曹式麗等[6]認(rèn)為,形成瘀血的病機(jī)為陰虛火旺,耗傷陰液,液聚血瘀,濕熱毒邪內(nèi)壅,耗氣傷陰,以致血瘀加重。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性膜性腎病患者的血液多呈高凝狀態(tài),形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)較大,這與中醫(yī)對(duì)于該病氣虛血瘀的病機(jī)認(rèn)識(shí)不謀而合。水濕停運(yùn)易聚濕成痰,易與他邪互結(jié)而發(fā)為痰濁。脾為生痰之源,痰濕內(nèi)生,痰可隨氣的運(yùn)行游走于身體各處,妨礙氣血的運(yùn)行。吳康衡教授認(rèn)為,膜性腎病引起的水腫及血栓與中醫(yī)濕熱蘊(yùn)滯、痰瘀互結(jié)的理念一致,膜性腎病出現(xiàn)的高凝狀態(tài)與中醫(yī)“濕性黏滯”“痰性易聚易凝”的病機(jī)相應(yīng)[7]。

3 辨證施治

目前,諸多醫(yī)家對(duì)于膜性腎病的治療方案雖各有不同,但選方用藥多以補(bǔ)腎、健脾、化濕、活血為基本方向。張翥教授認(rèn)為,健脾補(bǔ)腎法可以培護(hù)根本,在膜性腎病治療過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。腎陽(yáng)充足,得以溫煦,則可化氣行水,脾氣強(qiáng)健,則可運(yùn)化水濕,輸布精微,脾腎功能恢復(fù)正常,則痰濕易化,脈絡(luò)瘀滯的狀態(tài)也易于解除。常用黃芪、山藥、茯苓、白術(shù)健脾益氣;熟地黃、枸杞子、杜仲滋補(bǔ)腎陰;肉桂、菟絲子、淫羊藿溫補(bǔ)腎陽(yáng),引火歸元;芡實(shí)、山萸肉、山藥固護(hù)腎氣。在補(bǔ)腎健脾的基礎(chǔ)上,加丹參、紅花、川芎活血化瘀;積雪草清利濕熱。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,黃芪可以調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)血清及肝臟蛋白質(zhì)更新、預(yù)防血栓形成,通過(guò)改善腎小球血管內(nèi)皮功能從而發(fā)揮腎保護(hù)作用[8]。川芎的主要有效成分川芎嗪可以改善血液高凝狀態(tài),預(yù)防微血栓形成[9]。

張翥教授在臨床實(shí)踐中總結(jié)出了中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性膜性腎病的經(jīng)驗(yàn)。西藥選用他克莫司,起始用量為0.05～0.075 mg/(kg·d),早、晚餐前1 h空腹口服。他克莫司目標(biāo)血藥谷濃度為4～8 ng/m L,服藥1周后及每個(gè)月檢測(cè)血藥谷濃度,根據(jù)血藥谷濃度調(diào)整劑量,若低于4 ng/m L,用量改為早1.5 mg、晚1 mg;若為4～8 ng/m L,則改為早1 mg、晚0.5 mg;若高于8 ng/m L,改為早0.5 mg、晚0.5 mg;病情緩解后逐漸降至每日0.5 mg。在給予他克莫司治療的同時(shí)加用五酯軟膠囊,有助于減輕他克莫司的肝毒性并提高他克莫司的血藥谷濃度,以降低用藥劑量,提高生物利用度,減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中藥治療方面,張翥教授自擬益腎活血方,方中以黃芪、白術(shù)為君藥,益氣健脾;以熟地黃、山茱萸為臣藥,滋陰益腎;佐以川芎活血化瘀,白芍養(yǎng)血斂陰;積雪草清熱利濕。隨癥加減:腰酸困重明顯者加杜仲、續(xù)斷;小便不利或水腫明顯者加澤瀉、茯苓;脘腹或腰部刺痛明顯者加當(dāng)歸、紅花;腹脹納差明顯者加厚樸、萊菔子。

4 病案舉例

患者,男,51歲,2017年10月14日初診。主訴:間斷雙下肢水腫1年余,加重伴尿中多泡沫1周。入院時(shí)癥見(jiàn):顏面及雙下肢水腫,乏力,無(wú)心慌、胸悶,無(wú)呼吸困難,納眠差,小便量少,大便偏稀,舌質(zhì)暗,苔白膩,脈弦滑。尿常規(guī):尿蛋白(＋＋＋),尿蛋白定量為2.3 g/24 h。住院期間行腎穿刺活檢,病理檢查結(jié)果為膜性腎病2期。中醫(yī)辨證為脾腎兩虛、瘀血阻絡(luò)證,治以健脾補(bǔ)腎、活血化瘀,方予以益腎活血方。處方:黃芪60 g,白術(shù)、茯苓、澤瀉、山藥、熟地黃、白芍、積雪草各15 g,川芎10 g。15劑,每日1劑,水煎服,分早晚服用。另予以他克莫司膠囊(杭州中美華東制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20084514)口服,每次1 mg,每日2次;五酯軟膠囊(廣州粵華藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060386)口服,每次0．6 g,每日3次;百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z10910036)口服,每次1．5 g,每日3次。

2017年10月29日二診:患者病情較前改善,雙下肢水腫較前減輕。尿常規(guī):尿蛋白(＋＋),尿蛋白定量為1.8 g/24 h。他克莫司血藥谷濃度為6.3 ng/m L。肝腎功正常。前方繼服15劑,他克莫司膠囊、五酯軟膠囊及百令膠囊按之前劑量繼續(xù)服用。

2017年11月15日三診:患者雙下肢水腫及乏力癥狀明顯改善,舌質(zhì)暗及舌苔白膩明顯減輕,自述食欲較前改善。尿常規(guī):尿蛋白(＋),尿蛋白定量為1.0 g/24 h。前方去澤瀉,茯苓用量減為5 g,繼服1個(gè)月,他克莫司膠囊、五酯軟膠囊及百令膠囊按之前劑量繼續(xù)服用。此后半年每個(gè)月定期門(mén)診復(fù)查,他克莫司、五酯軟膠囊及百令膠囊用量不變,中藥方劑隨癥加減,期間復(fù)查尿蛋白定量水平逐步降低。

2018年4月16日復(fù)診:患者雙下肢無(wú)水腫,舌質(zhì)稍暗,苔白膩,脈滑,二便尚可,門(mén)診復(fù)查尿蛋白定量為0.5 g/24 h,將他克莫司膠囊用量減為每次0.5 g,每日2次,并配合五酯軟膠囊、百令膠囊及益腎活血方(黃芪60 g,白術(shù)、山藥、白芍、積雪草各15 g,熟地黃6 g,茯苓5 g,川芎10 g。30劑,每日1劑,水煎服,分早晚服用)治療。此后每隔1～2個(gè)月門(mén)診復(fù)診,尿蛋白定量平穩(wěn)降低,他克莫司、五酯軟膠囊及百令膠囊用量不變,中藥方劑隨癥加減。

2018年10月13日復(fù)查尿蛋白定量為0.24 g/24 h,停用他克莫司、五酯軟膠囊及百令膠囊。此后定期復(fù)查尿蛋白定量,根據(jù)病情間斷給予益腎活血方加減治療。治療期間除偶因感冒誘發(fā)尿蛋白升高外,尿蛋白定量大多維持在0.2～0.4 g/24 h。

按語(yǔ):本例患者為膜性腎病2期,患者初診時(shí)顏面及下肢水腫,伴乏力、食欲不佳,舌質(zhì)暗淡,苔白膩,脈弦滑,為脾腎虛損、氣化無(wú)力、痰瘀之邪阻滯脈絡(luò)的表現(xiàn),治以健脾益氣、補(bǔ)腎活血。方中選用黃芪、白術(shù)、茯苓、山藥益氣健脾,輔以熟地黃滋陰補(bǔ)腎,佐以川芎活血化瘀,白芍養(yǎng)血斂陰,積雪草清熱利濕。鑒于患者水腫較重,加用澤瀉利水滲濕。后期患者水腫減退,則減少澤瀉、茯苓用量。百令膠囊為冬蟲(chóng)夏草提取物,有補(bǔ)肺益腎之功,有助于降低尿微量白蛋白,可長(zhǎng)期配合服用。他克莫司用藥時(shí)需注意其治療窗較窄,用藥前注意檢測(cè)代謝基因型,根據(jù)代謝快慢給予合適劑量,給藥后及時(shí)檢測(cè)血藥谷濃度,并維持在4～8 ng/m L,后期患者尿蛋白定量水平降低并穩(wěn)定后可減少用量,可長(zhǎng)期維持小劑量給藥。總之,在西藥緩解急癥后,中藥的運(yùn)用可以起到改善體質(zhì)的作用,后期西藥逐漸減停,而病情未見(jiàn)反復(fù),說(shuō)明益腎活血方的應(yīng)用療效顯著。

5 小結(jié)

張翥教授采用中西醫(yī)結(jié)合治療膜性腎病臨床常獲良好效果。他克莫司治療膜性腎病能早期、有效降低蛋白尿,提高血清白蛋白水平,但有一定的不良反應(yīng),如血壓高、肝腎損害等,治療過(guò)程中需要復(fù)查肝腎功能,長(zhǎng)期應(yīng)用他克莫司治療時(shí)更需注意。張翥教授在應(yīng)用他克莫司治療時(shí)常配合應(yīng)用五酯軟膠囊,以降低肝毒性,在治療后期患者尿蛋白水平穩(wěn)定于較低水平(0.5 g/24 h以下),根據(jù)該類(lèi)患者的中醫(yī)證候特點(diǎn),張翥教授運(yùn)用自擬益腎活血方,從患者的病機(jī)出發(fā),以健脾益氣、補(bǔ)腎活血之法改善病情。