重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療卒中后吞咽障礙的研究進展

汪敏，姚滔濤，李嘉茵，林宇儀，鄭諒

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)中心，廣東廣州市510405

吞咽障礙是指吞咽器官的結(jié)構(gòu)或功能受損，食物不能安全有效地輸送到胃內(nèi)，是腦卒中后常見并發(fā)癥，在腦卒中急性期的發(fā)病率為46.3%，恢復(fù)期為56.9%[1]。目前治療主要包括營養(yǎng)支持、藥物治療、康復(fù)訓(xùn)練和外科手術(shù)等。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種無創(chuàng)的腦刺激技術(shù)，近年來越來越多地應(yīng)用于吞咽障礙的治療中。

1 rTMS治療吞咽障礙的機制

經(jīng)顱磁刺激的原理是利用時變磁場產(chǎn)生感應(yīng)電場，引起生物電流在組織中傳導(dǎo)，改變大腦皮質(zhì)神經(jīng)細胞的動作電位，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動[2]。rTMS是經(jīng)顱磁刺激連續(xù)可調(diào)制的重復(fù)刺激模式，能調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性。通常認為，低頻(≤1 Hz)rTMS產(chǎn)生抑制作用，而高頻(＞1 Hz)rTMS則產(chǎn)生興奮作用[3]。

吞咽是食物經(jīng)口攝入到胃內(nèi)的過程，其低級中樞位于腦干，也接受皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域的神經(jīng)調(diào)控，自主吞咽時激活的腦區(qū)包括輔助運動區(qū)、初級運動皮質(zhì)、島葉、初級運動中樞、緣上回和顳上回[4]，雙側(cè)額葉前側(cè)皮質(zhì)也存在控制吞咽功能的中樞；其他如感覺運動中樞尾部、前運動中樞外側(cè)部、扣帶回、顳極皮質(zhì)、杏仁體、小腦、吞咽運動通路(如內(nèi)囊后肢及放射冠區(qū))等腦區(qū)也與吞咽相關(guān)[5]。

運動皮質(zhì)對吞咽的調(diào)節(jié)不對稱[6]，大腦對自主吞咽運動的調(diào)控有左側(cè)偏側(cè)性[4，7]，優(yōu)勢半球腦卒中后更易導(dǎo)致吞咽障礙[8]。不同腦區(qū)受損所致吞咽障礙的表現(xiàn)各異：雙側(cè)延髓損傷可致吞咽反射完全消失[9]；大腦皮質(zhì)缺血損傷可致咽反射延遲、吞咽啟動不能[10]；皮質(zhì)下白質(zhì)和下行投射纖維損傷表現(xiàn)為口腔運送時間延長和咽階段延長[11]；皮質(zhì)下和幕上卒中患者，吞咽障礙主要表現(xiàn)為咽階段困難[12]；腦干卒中患者更易發(fā)生殘留和誤吸[13]。

rTMS可直接刺激中樞從而改善吞咽功能。rTMS可促進突觸素表達，增強突觸的重建和修復(fù)能力[14]，有利于中樞神經(jīng)再生。rTMS 可增強腦卒中患者局部腦血流[15]，可能促進腦可塑性發(fā)展。高頻rTMS 有助于縮短腦梗死大鼠雙側(cè)中樞傳導(dǎo)時間和皮質(zhì)潛伏期，使雙側(cè)大腦達到某種平衡或代償[16]。目前大多數(shù)研究認為，高頻rTMS 直接作用于受損的與吞咽相關(guān)皮質(zhì)的功能區(qū)，可提高皮質(zhì)興奮性，導(dǎo)致長時程增強效應(yīng)；低頻rTMS 作用于健側(cè)腦區(qū)，降低其興奮性，并通過胼胝體中間連接纖維使患側(cè)腦區(qū)興奮性相對增加，雙側(cè)興奮性趨向平衡，從而改善吞咽功能。Hamdy 等[8]認為，吞咽障礙的恢復(fù)有賴于健側(cè)的功能代償；用高頻rTMS 刺激口咽期吞咽障礙患者的健側(cè)，也可改善吞咽功能[6]。

2 rTMS在卒中后吞咽障礙中的應(yīng)用

目前rTMS 已被廣泛用于研究健康人或吞咽障礙患者的吞咽運動和吞咽相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)生理活動。經(jīng)顱磁刺激應(yīng)用指南尚未推薦吞咽障礙治療參數(shù)，臨床常用方案為頻率1～5 Hz、強度90%～120%靜息運動閾值(resting motor threshold，rMT)、250～1200 個脈沖、治療時間10～30 min[17]。對不同病程和不同部位的吞咽障礙，rTMS治療模式有所不同。

2.1 病程

吞咽障礙越早治療效果越好。Khedr 等[18-19]應(yīng)用120%rMT和130% rMT 高頻rTMS 治療急性卒中后吞咽障礙，每天10 min，5 d 后吞咽和運動功能有所改善。Park 等[20]用90%rMT 高頻rTMS 治療病程＞1 個月的吞咽障礙患者，每天10 min，2 周后誤吸率和咽部殘留均降低。杜鵑等[21]發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用3 Hz/90%rMT 和1 Hz/100%rMT rTMS 1200 脈沖，均能明顯改善吞咽功能。雖然研究通常建議早期使用低頻rTMS，但對于存在吞咽障礙的腦卒中患者，高頻rTMS可能更能獲益。

rTMS 對恢復(fù)期甚至更長病程吞咽障礙患者同樣有效。Lim 等[22]發(fā)現(xiàn)，100% rMT 低頻rTMS 1200 脈沖可降低病程＜3個月吞咽障礙患者的誤吸率。Kim 等[23]對病程＞3 個月的腦損傷后吞咽障礙患者予100% rMT 低頻rTMS 1200 脈沖治療，兩周后吞咽障礙評分和滲漏-誤吸評分均降低。Verin 等[24]對吞咽障礙半年以上的患者進行120% rMT 低頻rTMS 治療，吞咽協(xié)調(diào)性和速度均有改善。采用130% rMT 高頻rTMS 1200 脈沖刺激和吞咽強化訓(xùn)練，能加快吞咽啟動[25]。似乎腦卒中恢復(fù)期吞咽障礙患者采用低頻rTMS 治療效果更好。另有研究發(fā)現(xiàn)[26]，高頻rTMS 對病程＞1 年吞咽障礙患者的吞咽功能沒有影響；而5 Hz刺激右側(cè)咽運動皮質(zhì)，可改善病程＞3 個月老年口咽期吞咽障礙患者的吞咽運動功能[27]。提示根據(jù)患者的病程刺激對應(yīng)腦區(qū)，對病程較長者尤為重要。

由此可見，rTMS 對不同病程的吞咽障礙均有效果。但根據(jù)損傷病灶和病程選擇rTMS治療參數(shù)，還需要更多研究。

2.2 部位

2.2.1 患側(cè)

腦卒中大多為單側(cè)腦半球局灶性損傷。高頻rTMS 可促進細胞增殖與分化[28]，促進損傷皮質(zhì)功能重組。Khedr 等[18]采用rTMS 刺激吞咽障礙患者患側(cè)食管皮質(zhì)區(qū)，可顯著改善吞咽功能，療效可持續(xù)2 個月以上。rTMS 刺激雙側(cè)大腦半球相應(yīng)吞咽皮質(zhì)區(qū)，10 d 后，3 Hz rTMS 聯(lián)合冰醋刺激治療卒中后吞咽障礙療效確切[29]。但Cheng 等[26]發(fā)現(xiàn)，5 Hz rTMS 刺激運動皮質(zhì)的舌區(qū)10 d，吞咽功能并無變化。包娜娜等[30]在吞咽訓(xùn)練的基礎(chǔ)上采用5 Hz rTMS 刺激患者患側(cè)中央前回舌代表區(qū)4 周，吞咽功能和環(huán)咽肌最大振幅與假刺激組無顯著性差異。這兩項研究rTMS 的作用點均位于舌區(qū)，可能患者的吞咽障礙并非由舌功能障礙引起，因而治療無效。高頻刺激患側(cè)腦區(qū)對吞咽功能有一定積極作用，聯(lián)合治療效果更佳，但治療效果存在差異。

2.2.2 健側(cè)

腦卒中后大腦受損半球興奮性降低，健側(cè)半球興奮性相對升高，雙側(cè)腦區(qū)不平衡。基于經(jīng)胼胝體抑制假說，低頻rTMS作用于健側(cè)大腦可雙向調(diào)節(jié)雙側(cè)腦區(qū)興奮性，使之趨于平衡。Verin等[24]對卒中后輕度口咽期吞咽障礙患者采用1 Hz rTMS刺激健側(cè)舌骨皮質(zhì)區(qū)，患者的吞咽協(xié)調(diào)性和吞食液體和糊狀食物的速度均有改善，但食物從口腔至食管的運送速度并未發(fā)生改變。Kim 等[23]和Lim 等[22]均采用1 Hz rTMS 刺激腦損傷后吞咽障礙患者健側(cè)咽運動皮質(zhì)，吞咽功能和誤吸狀況均有明顯改善。1 Hz rTMS 刺激吞咽中樞顱骨投影區(qū)1 周和2 周，吞咽功能改善[31]。張冰等[32]采用rTMS 刺激健側(cè)咽部肌肉代表區(qū)，患者吞咽功能改善。楊永超等[33]發(fā)現(xiàn)，1 Hz rTMS 聯(lián)合吞咽訓(xùn)練可改善卒中后吞咽障礙患者的營養(yǎng)狀態(tài)和神經(jīng)功能。吳昊等[34]應(yīng)用rTMS 刺激頭顱前外側(cè)皮質(zhì)至初級運動區(qū)皮質(zhì)面部代表區(qū)前尾側(cè)、中央前回最下部和額下回后部組成的區(qū)域，發(fā)現(xiàn)高、低頻均能改善吞咽功能，低頻效果更佳。也有研究表明[35]，1 Hz rTMS 降低刺激的咽運動皮質(zhì)興奮性，但對側(cè)鏡像區(qū)的興奮性僅有少量、不明顯增加。與傳統(tǒng)吞咽功能訓(xùn)練相比，1 Hz rTMS 刺激健側(cè)下頜舌骨肌腦區(qū)并沒有改善吞咽功能[36]。一項個案研究發(fā)現(xiàn)[37]，47%rMT、10 Hz rTMS 刺激患者健側(cè)小腦咽運動區(qū)，可提高咽皮質(zhì)興奮性和吞咽安全性。高頻刺激健側(cè)促進代償，有望成為臨床研究的新方向。

2.2.3 雙側(cè)

吞咽運動的初級中樞位于延髓，接受雙側(cè)大腦共同支配。Ertekin 等[35]采用rTMS 刺激雙側(cè)運動皮質(zhì)區(qū)，發(fā)現(xiàn)rTMS 不能啟動吞咽運動，但環(huán)咽肌潛伏期與振幅均有改善。Momosaki等[25]用rTMS 刺激雙側(cè)咽運動皮質(zhì)區(qū)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合訓(xùn)練能加快吞咽啟動。Khedr等[18]發(fā)現(xiàn)，rTMS刺激雙側(cè)大腦食管皮質(zhì)區(qū)，可改善患者的吞咽功能。劉結(jié)根等[38]對卒中后吞咽障礙患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予高頻和低頻rTMS 刺激前運動皮質(zhì)區(qū)，1 個月后發(fā)現(xiàn)能降低卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生率。Park 等[39]應(yīng)用10 Hz rTMS 先后刺激患者健、患側(cè)舌骨肌皮質(zhì)區(qū)，3 周后吞咽功能有改善，效果優(yōu)于單獨患側(cè)高頻刺激。張成亮等[40]用10 Hz、1 Hz rTMS 刺激雙側(cè)舌骨肌皮質(zhì)區(qū)，較單側(cè)刺激和單純神經(jīng)肌肉電刺激，皮質(zhì)興奮性較高，吞咽功能恢復(fù)較好。由此可見，在吞咽障礙的治療中，刺激雙側(cè)腦區(qū)的效果優(yōu)于單側(cè)，條件允許的情況下可選擇雙側(cè)腦區(qū)進行刺激。

對健康志愿者的研究發(fā)現(xiàn)[41]，10 Hz rTMS刺激小腦可提高咽運動皮質(zhì)的興奮性；5 Hz rTMS 刺激咽運動皮質(zhì)可逆轉(zhuǎn)虛擬損傷并改變吞咽行為[42]；10 Hz rTMS刺激健側(cè)或患側(cè)小腦咽運動區(qū)均可逆轉(zhuǎn)虛擬損傷并提高吞咽準確性[43]。這些研究為臨床rTMS治療吞咽障礙患者提供了參考方案。

綜上所述，rTMS 刺激咽運動皮質(zhì)區(qū)可降低誤吸及咽殘留的發(fā)生率，而配合吞咽功能訓(xùn)練則可加快吞咽啟動速度、改善營養(yǎng)狀態(tài)和神經(jīng)功能[24-25，27，30]；刺激運動皮質(zhì)區(qū)有可能改善環(huán)咽肌功能，對環(huán)咽肌失遲緩所致的吞咽障礙有一定療效[38]；刺激舌骨皮質(zhì)區(qū)對吞咽運動的協(xié)調(diào)性和進食速度有幫助[26，36]；刺激食管皮質(zhì)區(qū)可改善吞咽功能[18-19]。

3 小結(jié)

目前研究顯示，rTMS 刺激運動皮質(zhì)區(qū)可治療卒中后吞咽障礙。在病程早期選用高頻，恢復(fù)期則選用低頻，通過健側(cè)代償或患側(cè)功能重組的機制，達到改善吞咽功能的目的。雙側(cè)刺激的效果優(yōu)于單側(cè)。

但目前rTMS 治療卒中后吞咽障礙的研究數(shù)量少，樣本量小，治療參數(shù)及評價手段各異。未來還需更多深入的研究積累臨床數(shù)據(jù)，并結(jié)合吞咽運動的發(fā)生機制和患者吞咽障礙的特點，制定個性化、精準化治療方案。