調控缺血性腦卒中小膠質細胞極化的藥物研究進展

鄧杜萍，范金，謝曉龍，李凌鑫

1.成都中醫藥大學養生康復學院，四川成都市 610075；2.四川大學華西醫院康復科，四川成都市610041

缺血性腦卒中發病率高，是目前成年人殘疾的主要原因之一。缺血性腦卒中的發病原因及發病機制復雜，炎癥反應是研究熱點[1]。小膠質細胞是中樞神經系統的固有免疫細胞，參與大腦損傷后炎癥反應[2-3]。

激活后的小膠質細胞表現為兩種不同的極化表型：M1(促炎型)和M2(抗炎型)[4]。腦梗死早期，激活小膠質細胞以M2 型為主；隨著炎癥反應進一步擴大以及循環系統炎性細胞通過血腦屏障進入中樞，小膠質細胞逐漸轉化為M1 型[5]。M1 型小膠質細胞分泌各種促炎因子，如白細胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6 和腫瘤壞死因子-α 等，進一步擴大炎癥反應，加重腦損傷[6-7]。M2 型小膠質細胞釋放趨化因子，使活化后的小膠質細胞遷移至病灶周圍，吞噬細胞碎片；其釋放的IL-10 可抑制免疫炎癥；恢復過程中，M2 型小膠質細胞可釋放腦源性神經生長因子、胰島素樣生長因子1 等，促進組織修復和神經再生[8-9]。激活后小膠質細胞的不同表型直接影響缺血性腦卒中患者預后，調節小膠質細胞表型轉化成為改善缺血性腦卒中預后的研究熱點。

1 芬戈莫德(Fingolimod,FTY720)

FTY720 是鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate，S1P)受體的高親和力激動劑，美國食品藥品監督管理局批準用于治療復發緩解型多發性硬化[10]。在FTY720靶向的4種S1P受體亞型中，目前研究發現與腦缺血相關的為S1P1 和S1P3[11]。FTY720對缺血性腦卒中的治療機制并不完全清楚。Li 等[12]發現，FTY720 可激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/p70S6 信號通路，抑制神經元自噬活性。較多學者認為[13-14]，FTY720對缺血性腦卒中的有益作用與直接神經元保護無關，是通過減少腦淋巴細胞侵襲發揮抗炎和血管保護起作用。Gaire 等[11]發現，FTY720 抑制S1P3，從而抑制小膠質細胞向M1 型轉化。Qin 等[15]發現，FTY720 激活信號轉導和轉錄激活因子3，促進小膠質細胞從M1向M2極化。

2 3-正丁基苯酞(3-N-butylphthalide,NBP)及其衍生物

NBP 是一種從芹菜種子中分離的化合物，有三類衍生物：L-NBP、D-NBP 和DL-NBP[16]。L-NBP 已在中國批準使用。在三種衍生物中，L-NBP 有最強的生物效應，安全性也最好[16]。NBP通過抑制氧化損傷、神經元凋亡和膠質細胞活化，增加循環內皮祖細胞水平，對缺血性腦卒中動物模型有神經保護作用[17-18]。Li 等[19]觀察到，L-NBP 可增強腦缺血動物模型小膠質細胞M2 極化，抑制M1 極化。NBP 調節缺血性腦卒中M1/M2表型轉化的機制并不清楚，有待進一步研究。

3 姜黃素

姜黃素是從姜黃的根莖中提取的一種天然化合物，具有抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡、減輕線粒體功能障礙等作用[20-21]。Xie 等[20]發現，姜黃素可減輕腦缺血再灌注模型小鼠腦神經瘤細胞N2a 中線粒體功能障礙，減少細胞凋亡。Wu 等[22]發現，姜黃素可誘導核因子E2 相關因子2 (nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2)和醌氧化還原酶1 的表達，發揮保護作用。Liu等[23]發現，在短暫性腦缺血小鼠中，姜黃素可促進小膠質細胞M2型極化，抑制M1型極化，減少小鼠腦梗死體積，改善神經功能評分；在體外能降低脂多糖和干擾素刺激的腦小膠質細胞促炎性細胞因子表達，可能與調控小膠質細胞極化有關。

4 西地那非

西地那非是用于治療功能性勃起障礙的5-磷酸二酯酶抑制劑。Zhang 等[24]發現，西地那非可促進局灶性腦缺血大鼠功能恢復和神經發生，可能與腦皮質環磷酸鳥苷水平增高有關；西地那非還可短暫增加非缺血大鼠腦血流。Ding等[25]的磁共振成像研究也發現，西地那非可增加缺血性腦卒中大鼠缺血區血管生成，改善腦血流，進而促進缺血邊界區軸突重構，改善神經功能。Barros-Minones 等[26]發現，西地那非通過調節凋亡信號調節激酶1-絲裂原激活蛋白激酶激酶3/6-p38/絲裂原激活蛋白激酶信號通道，預防丙二酸誘導的化學缺氧，發揮神經保護作用；它也與抑制鈣蛋白酶調節的p35/細胞周期依賴性蛋白激酶5 有關[27]。Moretti 等[28]發現，新生小鼠腦缺血后72 h，西地那非可減少小膠質細胞數量，并誘導小膠質細胞向M2型極化。

5 Exendin-4

Exendin-4 是胰高血糖素樣肽1 受體(glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R)激動劑，臨床用于治療2 型糖尿病。預防性或治療性使用Exendin-4均可改善正常及老年2型糖尿病大鼠腦缺血性損傷[29-30]。Kim 等[31]發現，Exendin-4 增加細胞內環狀腺苷3'，5'-單磷酸(cyclic adenosine 3'，5'-monophosphate，CAMP)水平，激活GLP-1R，調節c-Jun 氨基末端激酶信號介導的isletbrain 1/c-Jun氨基末端激酶作用蛋白1通道，刺激抑制環氧合酶2，起抗炎作用。Teramoto 等[32]發現，Exendin-4 增加細胞內CAMP 水平，介導腦缺血后GLP-1R 誘導的神經保護作用。Chen 等[33]發現，Exendin-4 可通過磷脂酰肌醇激酶/Akt/糖原合成酶激酶-3β 途徑，維持腦缺血后血腦屏障，減弱促炎細胞因子表達水平，改善腦缺血后華法林相關的出血轉化。一些研究發現[29，34]，缺血性腦卒中后Exendin-4 治療的有益結果與小膠質細胞活化抑制相關。Darsalia 等[30]觀察到，Exendin-4 對小膠質細胞M1 標記物沒有影響，但增加M2 標志物表達。Exendin-4對缺血性腦卒中的治療作用是否通過調控小膠質細胞極化，還有待更多研究驗證。

6 雷公藤紅素

雷公藤紅素來源于中藥雷公藤的根皮，具有抗炎、抗氧化、抗癌等作用。雷公藤紅素已用于多種疾病的治療，如腫瘤(結直腸癌[35]、肝細胞癌[36]等)、自身免疫相關性疾病(類風濕關節炎[37]等)、肥胖[38]等。雷公藤紅素通過核因子-κB 信號通路，對腦缺血大鼠發揮抗炎和神經保護作用[39]。Jiang等[40]發現，雷公藤紅素通過IL-33/生長刺激表達基因2蛋白介導的M2小膠質細胞極化，減少腦缺血模型大鼠的神經細胞凋亡和炎癥因子表達，從而減少腦梗死體積。

7 Omega-3 多元不飽和脂肪酸(omega-3 polyunsaturated fatty acids,n-3 PUFA)

n-3 PUFA 是PUFA 家族成員之一，主要來源于深海魚類，其中二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸在人體生理調節中參與最多。n-3 PUFA 在缺血性腦卒中的預防和治療中發揮作用[41-42]，可促進神經發生，增加梗死周圍血管形成，改善腦缺血后神經膠質瘢痕形成，減少線粒體功能障礙，減輕神經炎癥等[43-44]。Jiang 等[45]發現，n-3 PUFA 可使腦缺血模型小鼠小膠質細胞表型從M1 向M2 轉換，有助于改善白質完整性和感覺運動恢復。可以進一步研究。

8 Malibatol A

Malibatol A(MA)是從我國海南特有植物坡壘樹葉中提純的一種天然白藜蘆醇低聚物，具有抗氧化活性。Yang 等[46]發現，MA 可以改善大腦中動脈閉塞誘導的線粒體功能障礙。Pan 等[47]發現，MA 可顯著減少大腦中動脈閉塞小鼠的梗死面積，改善神經功能。Weng等[48]發現，MA可減輕氧葡萄糖剝奪誘導的BV2 細胞損傷，促進M2 小膠質細胞極化，推測可能與抑制mammalian Ste20-like kinase 1 磷酸化有關。目前研究尚無關于MA促進缺血性腦卒中后小膠質細胞M1型向M2型轉化的相關報道。

9 紅景天苷

紅景天苷是從藏藥紅景天中提取的一種苯丙醇類糖苷，具有良好的抗炎和抗氧化作用。Han 等[49]發現，紅景天苷可減少缺血性腦卒中大鼠的腦梗死面積，改善大鼠神經功能和組織學變化，可能涉及Nrf2 途徑及其內源性抗氧化系統的激活。Liu等[50]發現，在成年缺血性腦卒中小鼠模型中，紅景天苷降低M1型標記物表達，增加M2型標記物表達，誘發小膠質細胞從M1表型向M2表型轉化，但具體機制不明。

10 小結

目前研究發現較多可以干預缺血性腦卒中預后的藥物，如銀杏內酯B[51]、thiamet G[52]、他汀類藥物[53]、米諾環素[54]等，但它們與小膠質細胞極化的相關性還有待進一步研究。目前，關于缺血性腦卒中后小膠質細胞M1 和M2 標記物的表達及其時空演變的研究很缺乏，直接影響靶向小膠質細胞藥物的研究。需要進一步研究分析缺血性腦卒中后小膠質細胞表型變化的時空特點，為藥物的療效觀察和治療介入時間提供可靠依據。