中藥治療特應性皮炎療效和安全性的系統評價①

王欣欣 劉季平 李思佳 侯殿東 關洪全

(遼寧中醫藥大學，沈陽 110000)

特應性皮炎(Atopic dermatitis,AD)，又名異位性皮炎或異位性濕疹，是一種慢性復發性、炎癥性皮膚病，多于兒童期發病，臨床癥狀主要表現為皮膚濕疹、瘙癢和脫屑[1]。近年來，AD在全球范圍內的發病呈現明顯的上升趨勢，兒童的發病率遠高于成人，達10%～20%[2]，嚴重影響了患兒的身心健康和成長。糖皮質激素、抗組胺藥及免疫抑制劑是臨床上治療AD的常規用藥，這些藥物雖然廣泛應用于臨床，但卻無法起到根治AD的作用，而且長期使用產生的副作用大，復發率高，不易被患者接受[3]。因此，從天然產物中研究和尋找治療作用確切、副作用低的成分，用于作為AD的替代或補充治療，成為當今皮膚科學領域的研究熱點。中醫學對皮膚病的治療歷史悠久，經驗豐富，不同學派采用辨證論治的方法治療AD療效顯著。但中醫治療與西醫治療的療效差異目前尚無統一定論，且中藥治療的安全性也有待進一步評估。因此，本研究采用Meta分析的方法，遵循循證醫學原則，對中藥治療AD的療效及安全性進行綜合性評價，以期為中醫藥治療AD提供參考和循證依據。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究類型 中藥治療AD 的臨床隨機對照試驗(Randomized and controlled trials,RCTs)研究。

1.1.2研究對象 AD患者，符合臨床明確診斷標準。

1.1.3納入標準 試驗組治療方法為中藥治療，包括內服中藥方劑、外用中藥藥膏或藥浴。對照組治療方法為西藥治療、中藥安慰劑治療或不治療。試驗組與對照組性別、年齡均不限，肝腎功能正常，無系統性疾病。結局指標包括痊愈率、有效率、不良反應發生率、復發率、SCORAD評分和血清IgE水平。

1.1.4排除標準 (1)無法獲取全文的文獻；(2)無法提取完整數據的文獻；(3)動物實驗；(4)綜述、病例報告及會議摘要；(5)重復發表文獻；(6)實驗方法研究。

1.2檢索策略 利用計算機檢索Pubmed、CNKI、萬方、維普等數據庫，收集中藥治療AD的RCT文獻，檢索時間為1980年1月1日～2019年3月31日，此外手工檢索納入研究的參考文獻，進行二次擴展檢索，補充納入相關文獻。中文檢索詞為特應性皮炎、異位性皮炎、異位性濕疹、中藥、中醫、中草藥、中醫藥；英文檢索詞為Atopic Dermatitis、Atopic Eczema、Traditional Chinese Medicine、Chinese Medicine、Chinese Herb、Chinese Herbal Drugs。根據選定檢索詞，運用通配符、邏輯符等制定檢索方式。語種為中文和英文。

1.3數據提取及質量評價 所有收集的文獻均由2名文獻評價人員獨立進行文獻篩選及數據提取。針對文獻中發現的問題或不明之處，首先通過與文獻作者聯系進行溝通和探討。若仍有分歧，則由第3名評價人員介入，討論解決。采取Cochrane質量評價量表對納入文獻進行質量評價。

1.4統計學分析 采用Cochrane協作網提供的Review Manager5.2軟件進行統計分析，計量資料用MD(Mean difference)表示，計數資料用RR(Risk ratio)及95%可信區間(95%CI)表示。異質性I2大于50%使用隨機效應模型，反之使用固定效應模型。Meta分析納入大于10篇文獻，采用倒漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1文獻檢索結果 按照設計的檢索策略進行初檢及二次擴展檢索，共獲得相關文獻596篇，應用Note Express軟件去除數據庫之間的重復文獻，閱讀摘要，去除動物實驗、研究方法、案例報道、論述等類型文獻，獲得文獻27篇，閱讀全文，對文獻內容進行仔細研讀，最終納入文獻共19篇，其中中文文獻16篇，英文文獻3篇。文獻篩選流程見圖1。

2.2納入文獻的基本特征及質量評價 納入的19個研究共有患者2 178例，其中試驗組1 170例，對照組1 008例。納入文獻的基本特征見表1，納入文獻的質量評價見圖2。

2.3療效評定

2.3.1痊愈率 納入研究中共有16項以痊愈率為效應指標，共納入病例1 727例，其中試驗組病例934例，對照組793例，異質性檢驗I2=60%，采用隨機效應模型。合并效應量，RR=1.79,95%CI(1.35,2.39)。合并效應量檢驗Z=4.00(P<0.000 1)，表明試驗組痊愈率優于對照組。見圖3。

2.3.2有效率 納入研究中共有16項以有效率為效應指標，共納入病例1 727例，其中試驗組病例934例，對照組793例，異質性檢驗I2=90%，采用隨機效應模型。 合并效應量， RR=1.19, 95%CI(1.08,1.31)。合并效應量檢驗Z=3.62(P=0.000 3)，表明試驗組有效率優于對照組。見圖4。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Literature screening process and results

表1 納入文獻的基本特征

Tab.1 General characteristics of included studies

StudyNumber of subjectsTreatment Control InterventionsTreatment Control Course(Days)OutcomeindicatorMa YB 2010[4]4240Jian-Pi-Run-Fu-Tang+Liquorice oilLoratadine+Butyl Flufenamate Ointment28a,b,cLang N 2007[5]3331Sheng-Gui-Jjian-Ji+Shi-Du OintmentLoratadine+1%Butyrate Cortisol28a,b,cLiu HC 2006[6]9292Cang-Yi-Tang-Jia-Wei+Qing-Dai Oil Terfenadine+Steroid Ointment60a,b,c,dYang Y 2007[7]3232Jian-Pi-Zhi-Yang Granula+Bo-Bao OintmentLoratadine+1%Butyrate Cortisol28a,b,c,e,fWang HB 2014[8]5656Jian-Pi-An-Shen Loratadine56a,b,eZhang L 2018[9]4040Run-Zao-Qie-Feng-Tang Prednisone 20 a,b,cOuyang ZJ 2017[10]3030Qing-Re-Li-Shi-Xuan-Fei-Tang Levo-cetirizine Hydrochloride28a,b,c,e,fZhang CJ 2011[11]3026Zi-Yin-Qing-Re Levo-cetirizine Hydrochloride56a,b,d,eLi Y 2011[12]6058Jian-Pi-Yang-Yin-Tang Loratadine28a,b,c,dZhu JT 2003[13]21090Pi-Yan-Xiao-Jing-Yin 1 Clarityne60a,b,c,fQu PY 2010[14]3030Qing-Re-Qie-Feng-Tang Chlortrimeton,Vitamin C 20 a,b,c,d,fMa LJ 2006[15]2724Jia-Wei-Qi-Pi-Wan GranulaCyproheptadine30a,bZhang XY 2012[16]9085Qi-Wei-Jie-Du-Huo-Xue Ointment Butyrate Cortisol7a,b,cGuo Y 2011[17]3030Run-Fu-Zhi-Yang-SanKenacomb Cream21a,b,cHuang ZK 2010[18]9897Chu-Shi-Zhi-Yang OintmentClobetasol Propionate14a,b,c,dFu WL 2014[19]3434Jian-Pi-Hua-Shi-Dao-Zhi Loratadine60a,b Cheng HM 2011[ 20]4724Xiao-Feng-SanPlacebo56fLiu JF 2015[21]7573PTQXTPlacebo+Mometasone Furoate84c,d,eLiu JF 2015[21]7273PTQXT+CH LotionPlacebo+Mometasone Furoate84c,d,eHon KLE 2007[22]4243TCHMPlacebo84e

Note：a.Cure rate；b.Effective rate；c.Adverse effects rate；d.Recurrence rate；e.SCORAD；f.IgE level in serum.

圖2 納入研究的偏倚風險比例圖Fig.2 Risk of bias of included studies

2.3.3不良反應 納入研究中共有14項以不良反應為效應指標，共納入病例1 735例，其中試驗組病例934例，對照組801例，異質性檢驗I2=42%，采用固定效應模型。合并效應量，RR=0.49,95%CI(0.36,0.66)。合并效應量檢驗Z=4.71(P<0.000 01)，表明試驗組不良反應發生率少于對照組。見圖5。

2.3.4復發率 納入研究中共有7項以復發率為效應指標，共納入病例906例，其中試驗組病例457例，對照組449例，異質性檢驗I2=76%，采用隨機效應模型。合并效應量，RR=0.57,95%CI(0.32,1.02),合并效應量檢驗Z=1.88(P=0.06)，表明試驗組病例的復發率與對照組無顯著性差異。見圖6。

圖3 試驗組與對照組痊愈率比較森林圖Fig.3 Forest plot showing cure rate between treatment group and control group

2.3.5SCORAD積分 納入研究中共有8項以SCORAD積分為效應指標，其中有4項研究可以提取完整的積分數值，共納入病例292例，包括試驗組148例，對照組144例，異質性檢驗I2=77%，采用隨機效應模型。合并效應量，MD=-14.67，95%CI(-19.52,-9.82),合并效應量檢驗Z=5.93(P<0.000 01)，表明試驗組病例SCORAD積分在治療后明顯低于對照組，差異顯著。見圖7。

圖4 試驗組與對照組有效率比較森林圖Fig.4 Forest plot showing effective rate between treatment group and control group

圖5 試驗組與對照組不良反應比較森林圖Fig.5 Forest plot showing adverse effects rate between treatment group and control group

圖6 試驗組與對照組復發率比較森林圖Fig.6 Forest plot showing recurrence rate between treatment group and control group

2.3.6血清IgE水平 納入研究中共有5項以血清IgE為效應指標，共納入病例464例，包括試驗組252例，對照組212例，異質性檢驗I2=0%，采用固定效應模型。合并效應量，MD=-119.19，95%CI(-177.93,-60.45),合并效應量檢驗Z=3.98(P<0.000 1)，表明試驗組病例血清IgE水平在治療后明顯低于對照組，差異顯著。見圖8。

2.3.7發表偏倚風險分析 對于n>10的Meta分析，采用倒漏斗圖分析發表偏倚。對效應指標痊愈率、有效率和不良反應發生率的納入研究均大于10例，從中選擇納入研究最多的有效率分析發表偏倚。

圖7 試驗組與對照組SCORAD比較森林圖Fig.7 Forest plot showing SCORAD between treatment group and control group

圖8 試驗組與對照組血清IgE水平比較森林圖Fig.8 Forest plot showing serum IgE level between treatment group and control group

圖9 納入文獻有效率漏斗圖Fig.9 Funnel plot showing effective rate of included articles

以RR為橫坐標，logRR為縱坐標制作倒漏斗圖分析發表偏倚。結果顯示，納入研究基本圍繞中心線分布，位于倒漏斗的上部，對稱性分布較好，發表偏倚較低。見圖9。

3 討論

近年來，天然產物由于其對疾病良好的治療作用和較低的不良反應發生率受到了科研工作者越來越多的關注。在我國，中醫、藏醫、蒙醫等均有采用天然產物治療皮膚病的悠久歷史。中醫認為，AD多由先天稟賦不足，后天飲食不節，心火過勝、脾失健運而引起，治療當以清心導赤、健脾化濕為主[23]。自古以來，中醫根據辨證施治的原則，采用內服中藥方劑和(或)外用中藥藥膏、藥浴的方法治療AD取得了良好的治療效果。根據中醫治療AD 的傳統經驗，國內外學者對中藥治療AD開展了諸多的臨床研究和科學試驗，以期通過循證醫學的方法找到對中藥治療AD療效和安全性評價的數據支撐，這也是中醫藥走向國際必須要經歷的過程。

本文針對中藥治療AD的臨床RCT研究進行Meta分析，試驗組的治療方法均采用中藥治療，包括內服中藥方劑、外用中藥藥膏或藥浴，對照組的治療方法為西藥治療、中藥安慰劑治療或不治療。按照文獻篩選流程和納入排除標準，共納入文獻19篇，研究對象2 178例，包括試驗組1 170例，對照組1 008例。結果顯示，試驗組的痊愈率、有效率均高于對照組，不良反應發生率、SCORAD積分和血清IgE水平均低于對照組。這些結果表明中藥治療AD相較于對照組的治療方法具有更優越的治療效果和更高的安全性，為AD的中藥治療提供了明確的數據支撐。另外，分析結果還顯示試驗組的復發率和對照組相比無顯著性差異。說明采用中藥方法治療和對照組的治療方法對于AD復發的影響沒有統計學差異，均不能改變AD病情遷延容易復發的本質。雖然Meta分析實現了大樣本、高效能的檢驗，但是回歸到本文納入的19項研究，結合納入文獻的質量評價結果，多數研究存在一些無法避免的混雜因素以及研究設計的不規范問題。如對于隨機方法的選擇、盲法的設計、分配隱藏、基線的評估、病例的脫落等問題存在一定程度的設計缺陷。納入研究的有效率以及復發率的森林圖分析結果顯示I2數值均較高，表明文獻的異質性較高。納入文獻的漏斗圖對稱性略差，表明納入研究存在發表偏倚風險。因此，需要日后持續關注該領域的研究，納入更多設計規范合理、結局指標和評價標準統一的高質量RCT來更新Meta分析，為采用中醫藥方法治療AD提供更加科學的數據支撐和循證依據。