趨化素與代謝性疾病的研究現狀

李海霞，魏靜，哈小琴

作者單位：730000 蘭州大學公共衛生學院營養與食品衛生研究所（李海霞）；730050 蘭州，人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院檢驗科（李海霞、魏靜、哈小琴）；730030 蘭州，甘肅中醫藥大學臨床醫學院（魏靜）

脂肪組織能分泌多種脂肪因子，如：抵抗素、內酯素、脂肪酸結合蛋白 4（FABP-4）、網膜素和趨化素。趨化素是一種調節脂肪分化的新型脂肪因子，也稱為維甲酸受體反應蛋白 2（RARRES2）[1]。它是由 163 個氨基酸組成的前驅蛋白[2]，主要表達于白色脂肪組織、肝臟和胎盤中，在棕色脂肪組織、肺、骨骼肌、腎臟、卵巢和心臟中也有少量表達[3-4]。實驗和臨床數據表明，許多代謝性疾病，如肥胖、 2 型糖尿病、動脈粥樣硬化，都與局部或循環的趨化素水平升高有關[4]。趨化素的升高與葡萄糖、脂質和細胞因子穩態的有害變化呈正相關，是造成炎癥和糖脂代謝紊亂的重要原因之一。有研究證明，女性和老年人的總循環趨化素水平分別高于男性和年輕人。在健康個體中，血漿趨化素水平與身體質量指數（BMI）、循環甘油三酯以及血壓顯著相關[5]。此外，研究表明，運動可顯著降低人體的循環趨化素水平[6]。鑒于趨化素具有抗炎和促炎的雙重功效，本文就其與代謝性疾病的相關性進行綜述。

1 趨化素的生理功能

1.1 趨化素的受體活性

作為一種趨化因子，趨化素能通過血管進行趨化，促使巨噬細胞和樹突狀細胞向炎癥部位移動，改變內皮細胞的黏附水平，參與炎癥反應。作為一種脂肪因子，趨化素能改變內皮細胞浸潤并調節脂質和葡萄糖的穩態。作為一種生長因子，趨化素能促進微血管生長并參與脂肪細胞和成骨細胞 的生成[7-9]。趨化素受體有 3 種：趨化因子樣受體 1（CMKLR1，又稱 ChemR23）、G 蛋白偶聯受體 1（GPR1）和趨化因子樣受體 2（CCRL2）。到目前為止，CMKLR1 和 GPR1 是兩種具有信號活性的趨化因子受體，而 CCRL2 是一種非典型趨化因子受體。

CMKLR1 作為一種 G 蛋白（Gi/o）的偶聯受體，通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、細胞外信號調節激酶（ERK）和磷脂酰肌醇 3 激酶-蛋白激酶 B（PI3K-Akt）途徑來調節內皮細胞增殖、血管生成和炎癥等生物功能[10]。其中，GPR1 可以通過 Gi 蛋白、RhoA 以及 MAPK 途經傳遞信號[11]。研究表明，GPR1 與 CMKLR1 這兩種受體的結合不僅促進了這兩種受體的內化，還能通過 Gi/o 蛋白和 β-arrestin2 依賴的途徑誘導 ERK1/2MAP 激酶的磷酸化[12]，并將 RhoA/SRF 作為一種新的信號軸發揮作用[13]。在不同的細胞模型中，趨化素可導致 Ca2+動員，磷酸化 p42 和 p44 MAPK，抑制環磷酸腺苷（cAMP）的積累，激活核因子 NF-κB 通路[10]。Prieto-Hontoria 等[14]發現，PI3K/Akt 抑制 劑 LY294002 能阻斷胰島素對趨化素的刺激，提示 PI3K/Akt 通路參與了胰島素對趨化素的調節。

1.2 趨化素與脂肪細胞

趨化素與脂肪細胞的自分泌、旁分泌信號傳導有關，不僅能促進脂肪細胞的分化和成熟，還可促進脂肪細胞的葡萄糖攝取和脂降解。趨化素及其受體 CMKLR1 可在脂肪組織中高度表達，腫瘤壞死因子 α（TNF-α）和脂多糖可促進脂肪細胞內趨化素的產生，且不受脂聯素或曲格列酮的影 響[15-16]。研究表明，趨化素一方面參與調節脂肪細胞基因，如：葡萄糖轉運蛋白 4（GLUT4）、脂聯素和瘦素[17]的表達，另一方面通過過氧化物酶體增殖劑受體 γ（PPARγ）反應元件激活自身表達。并以 Chemerin-CMKLR1 信號促使骨髓間充質干細胞（BMSCs）分化為脂肪細胞[18]。

母系表達基因 3（maternal expressed gene3，Meg3）基因上調與胰島素抵抗相關。趨化素能降低 miR-217 表達，增加 Meg3 表達，促進 3T3-L1 前脂肪細胞的增殖。研究發現，在培養的 3T3-L1 脂肪細胞中，趨化素孵育能改善胰島素刺激的葡萄糖攝取和胰島素受體底物 1（IRS1）酪氨酸磷酸化，使胰島素敏感性恢復 41%[19]。與此同時，趨化素通過受體和 Gi 類 G 蛋白刺激 3T3-L1 前脂肪細胞的 ERK1/2 磷酸化[20]。有研究發現，OE-Meg3 可與趨化素聯合通過 Meg3/miR-217/Dkk3 激活 VEGF 信號通路并抑制 Wnt/β-catenin 信號通路誘導前脂肪細胞的脂肪生成和血管生成[21]。此外，趨化素在脂肪細胞中能增強 NF-κB 的活性，增強脂肪細胞的胰島素敏感性，以上均說明趨化素對脂肪細胞的增殖和代謝具有重要調節作用。

1.3 趨化素與骨骼肌

趨化素不僅參與骨骼肌的分化，還可使骨骼肌細胞的 mRNA 表達增加[22]。動物實驗表明，趨化素缺乏的小鼠骨骼肌攝取葡萄糖的能力增加。在骨骼肌中，趨化素主要依賴于 IRS1、Akt 和糖原合成酶激酶-3（GSK3）的磷酸化，并激活 NF-κB 通路誘導骨骼肌產生胰島素抵抗[15]。研究表明，趨化素也可通過 ERK1/2 和 mTOR 信號通路促進肌細胞增殖的同時抑制肌細胞的分化[22]。但目前對趨化素作用于骨骼肌相應受體的表達鮮有研究。

1.4 趨化素與肝臟

肝臟是葡萄糖生成和代謝的主要部位之一。盡管在趨化素缺失的小鼠中其肝臟重量和組織形態學沒有發生改變，但參與糖異生的主要調節因子葡萄糖-6-磷酸（G6Pase）、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）和轉錄輔激活劑 PGC-1α 隨著趨化素基因的敲除顯著上調。因此，在趨化素缺失的小鼠中，肝臟葡萄糖的產生顯著增加，這表明趨化素的缺失損害了胰島素對肝臟糖異生作用[7]。在 CMKLR1 基因敲除小鼠中的進一步分析表明，趨化素信號的丟失降低了促炎細胞因子 TNF-α 和 IL-1β 在肝臟中的 mRNA 表達，且與年齡和飲食沒有相關性。因此，CMKLR1 缺乏對低脂飲食喂養的肝脂肪變性有保護作用[23]。

2 趨化素與代謝性疾病

2.1 趨化素與肥胖

肥胖（OB）與慢性低度炎癥有關，在肥胖人群以及肥胖的嚙齒動物模型中，血清總趨化素的增加已被廣泛報道。研究發現，趨化素及其受體 CMKLR1 和 GPR1 在 OB 小鼠的白色脂肪和骨骼肌中顯著增加。動物實驗證明，給小鼠體內注射趨化素會降低 OB 小鼠的血清胰島素和組織葡萄糖攝取，但對正常體重的小鼠沒有影響[24]。此外，研究證明，OB 大鼠代謝器官中的 CMKLR1 水平可通過 4 周的有氧運動得到緩解，這是因為運動可以通過 PPARγ 誘導 OB 大鼠產生的趨化素減少[25]。

超重及 OB 兒童血清趨化素與其脂肪量有關，并且血清趨化素水平可以作為一種測量持續肥胖相關炎癥的指標，也可以作為超重兒童患亞臨床肝功能障礙和代謝綜合征的早期標志[26]。研究發現，在接受減肥手術的患者中，術后血清趨化素水平顯著降低，表明趨化素可能介導肥胖者的代謝改變[27]。據報道，趨化素基因敲除會損害脂肪細胞的分化，降低參與葡萄糖和脂質穩態的脂肪細胞基因的表達，并改變成熟脂肪細胞的代謝功能[28]。

2.2 趨化素與糖尿病

趨化素在 2 型糖尿病中發揮重要作用。一方面，趨化素促進胰島素抵抗的發生，維持體內長期高血糖水平，高血糖可引起自由基產生增加、氧化應激增加和內皮細胞功能障礙，均加重糖尿病血管損傷。另一方面，趨化素通過促進脂肪細胞分化和影響脂質代謝參與炎癥反應，參與糖尿病大血管病變的進展[29-30]。研究表明，血清趨化素水平的升高在 2 型糖尿病開始之前，提示趨化素可作為 2 型糖尿病早期診斷的生物標志物[31]。2 型糖尿病患者血清趨化素水平與空腹胰島素、天冬氨酸轉氨酶、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）以及一些炎癥標志物，如：TNF-α、IL-6 和 CRP 呈正相 關[30]。研究發現，2 型糖尿病合并大白蛋白尿患者與 2 型糖尿病合并正常白蛋白尿以及微量白蛋白尿患者相比，血 清趨化素水平顯著升高[32]。趨化素已被認為是妊娠期糖尿病（GDM）中胰島素抵抗的潛在介質，GDM 患者妊娠過程中趨化素水平在血液、胎盤組織和臍帶血中均有較高表 達[33]。研究發現，趨化素 rs4721 基因型對 GDM 有顯著的風險，而 rs17173608 基因型不能預測 GDM 的風險[34]。

2.3 趨化素與動脈粥樣硬化

趨化素在人主動脈周圍和心外膜脂肪組織、內皮細胞（EC）、巨噬細胞、泡沫細胞和血管平滑肌細胞（VSMCs）中均有表達[35]。趨化素被廣泛認為是一種促炎細胞因子，其在調節樹突狀細胞和自然殺傷細胞介導的炎癥反應中起著重要作用。并且，脂肪因子觸發巨噬細胞向炎癥部位的遷移，也支持了趨化素的促炎作用。EC 的增殖、生成以及炎癥反應會加重動脈粥樣硬化的進程。Lachine 等[36]在對埃及 90 名沒有冠狀動脈疾病的 2 型糖尿病患者進行橫斷面研究時發現，血清趨化素可作為亞臨床動脈粥樣硬化的標志物，因此可用于早期發現 2 型糖尿病患者的大血管疾病。然而，Ayd?n 等[37]發現，血清趨化素水平并不是糖尿病前期和糖尿病亞臨床期動脈粥樣硬化的預測指標，但趨化素具有促進動脈粥樣硬化的作用。兩者研究結果雖不同，但都證實了趨化素的促炎作用。以往的研究均表明，血管周圍組織分泌的趨化素與動脈粥樣硬化程度呈正相關。一項波美拉尼亞健康研究的數據發現，在對代謝和炎癥參數進行調整后趨化素與頸動脈內膜中層厚度、頸動脈斑塊或頸動脈狹窄沒有關聯，但趨化素與踝臂指數之間存在顯著的反比關系。這些結果表明，趨化素作為動脈粥樣硬化風險較高標志的價值取決于受影響的動脈區域和疾病階段[38]。

動物實驗發現，高脂飲食喂養 Apo-E 敲除小鼠時，血清趨化素在第 4 周開始升高，8 周達到峰值，12 周開始下降。并且主動脈組織中趨化素水平與主動脈內膜增生具有正相關關系[39]。通過體外實驗證明，趨化素一方面可誘導人冠狀動脈內皮細胞黏附分子（ICAM-1）和 E-選擇素（E-selectin）的表達，激活 MAPK 和 PI3K-Akt 信號通路，促使 EC 增殖[40]；另一方面，趨化素刺激細胞內 Ca2+濃度增加，激活單核細胞、巨噬細胞、未成熟樹突狀細胞和 ECs 中 NF-κB 和 MAPK 通路，誘導 EC 遷移[41]。研究發現，趨化素對基質金屬蛋白（matrix metalloproteinases，MMPs）水平也有小分子調控作用，可誘導刺激 MMP-2、MMP-9 和 MMP-7 的生成，誘導血管生成[42-43]。另外，趨化素還能刺激抗原提呈細胞，促進其釋放促炎的因素，如 IL-1β、IL-6、TNF-α 誘導內皮細胞的血管生成[44]，從而促進炎癥反應，這與之前研究結果吻合。

相反的，研究發現趨化素可以通過從巨噬細胞釋放的絲氨酸或半胱氨酸蛋白酶進行蛋白水解切割，從而產生趨化素衍生的肽。這些物質的消化可降低巨噬細胞上炎癥介質的表達，抑制巨噬細胞的活化，并誘導抗炎 IL-10 的表達[45]。Yamawaki 等[46]研究發現，用趨化素預處理 EC，可顯著抑制 NF-κB 的磷酸化，并抑制血管細胞黏附 VCAM-1 和 TNF-α 的表達，發揮抗炎作用。這種作用是通過刺激 Akt/eNOS 信號和 NO 的產生來抑制 NF-κB 和 p38 的激活而介導的。總的來說，趨化素在炎癥和動脈粥樣硬化之間形成了一個重要的聯系，對炎癥反應具有雙向調節作用。

3 小結

趨化素是一種多功能蛋白，可通過受體介導多種信號通路以及反應物調節代謝性疾病的發生發展。在高糖狀態下，趨化素一方面能通過受體調節糖脂代謝的穩態，另一方面又能維持機體的高血糖水平，促進胰島素抵抗。在糖尿病患者中上調趨化素水平可特異性地降低肝臟對葡萄糖的攝取，但對于脂肪組織和骨骼肌卻沒有同等作用[24]。通過對趨化素的深入研究，進一步探索其在代謝性疾病發生發展中的調節機制，開發相關靶向藥物，改善代謝性疾病的治療效果有一定價值。目前人類血液中趨化素的循環濃度最初報道為 3 ～ 4.4 nmol/L[47]，然而，至今為止沒有可以依賴的參考值范 圍，因此迫切需要開發新的檢測技術以提高趨化素檢測的精密度。