白介素-17相關疾病及單抗類藥物研究進展

許靖悅，楊永民

作者單位：201203 上海華奧泰生物藥業股份有限公司

1993年，Rouvier 等[1]首次從激活的嚙齒類 T 細胞雜交瘤中克隆出 CTLA-8（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-8）的 cDNA 序列，并發現其與一種 T 細胞皰疹病毒——松鼠猴皰疹病毒的第 13 個開放閱讀框（ORF）有 57% 同源性。1995年，Yao 等[2]發現 CTLA-8 蛋白可以分泌到胞外，能激活成纖維細胞的 NK-κB，誘導 IL-6 的分泌，可以共激活 T 細胞增殖，并基于其類似細胞因子的性質，提議將其命名改為白細胞介素 17（IL-17）。

1 IL-17 簡介

1.1 IL-17 的分類及存在形式

迄今為止，IL-17 家族已有 6 個成員被發現：IL-17A（俗稱 IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）、IL-17F。IL-17A 是 IL-17 家族的原型，IL-17F 與 IL-17 有最高的同源性（約 50%），且其編碼基因位于染色體的同一區段 6p12。IL-17B ～ E 與 IL-17 同源性相對較差（16% ～ 30%），且定位在不同染色體上。但這些細胞因子在人鼠之間高度保守（62% ～ 88%）。IL-17A、IL-17E、IL-17F 是重要的促炎癥因子，IL-17B、IL-17C、IL-17D 的功能還有待研究[3]。IL-17 家族成員以同源二聚體或異源二聚體的形式行使功能。

1.2 IL-17 的細胞來源

IL-17A 和 IL-17F 最初被發現是由激活的 CD4+T 細胞分泌。這一類特征性分泌 IL-17A 和 IL-17F 的 T 細胞亞群被稱為 Th17 細胞。目前認為 Th17 細胞受 IL-23（IL-12 家族成員）、TGF-β、IL-6 調控。Th17 分化有兩條途徑：① IL-23/IL-1 途徑，IL-23 誘導 CD4+T 細胞分化為 Th17 細胞，此過程需要 IL-1 分子。IL-23/IL-1 介導的 IL-17 產生是通過 STAT3、NF-κB 等信號途徑來完成。 ② TGF-β、IL-6 能誘導 Th17 細胞的產生。

除了 Th17 細胞以外，細胞毒性 CD8+T 細胞（Tc17）、γδT 細胞、自然殺傷 T 細胞（NKT-17）和 B 細胞也能在特定條件下表達 IL-17A 和 IL-17F。先天免疫細胞，包括單核細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞和淋巴組織誘導樣（Lti-like）細胞也可以產生 IL-17A 和 IL-17F[4]。在一項關于錐蟲感染的研究中發現，B 細胞也可以產生 IL-17A 和 IL-17F[5]。一些非免疫細胞，比如腸道潘氏細胞和腸上皮細胞也可以在應激情況下產生 IL-17A 和 IL-17F。由于 Th17 細胞在體內的分布最廣，而且在炎癥反應中有廣泛作用，所 以，通常認為它還是 IL-17A 和 IL-17F 的主要來源細胞[4]。

1.3 IL-17 成員的組織表達

IL-17 在體內主要在活化的 T 細胞中表達，也有個別成員在組織中表達，例如 IL-17B 也可見在某些外周組織中有表達，IL-17D 在肌肉和神經系統有表達，詳見表 1。

表1 IL-17 成員的組織表達

1.4 IL-17 的受體

IL-17 結合 I 型細胞表面的受體稱為 IL-17R，IL-17R 家族由五個成員組成：IL-17RA ～ IL-17RE。IL-17A 與 IL-17F 以同源二聚體或異源二聚體的形式結合 IL-17RA 和 IL-17RC，形成受體復合物來轉導信號，并參與機體自身免疫疾病、多種炎癥反應以及宿主抗感染免疫反應[3]。IL-17C 結合 IL-17RA 和 IL-17RE 的受體復合物能激活下游信號，促進機體抗感染免疫、自身免疫疾病和炎癥反應。IL-17B 被發現可以結合 IL-17RB，但其下游信號仍不清楚。IL-17D 的受體及下游信號目前仍不清楚[3-4]。

1.5 IL-17 的信號通路

IL-17A 與 IL-17F 主要通過誘導靶細胞表達多種炎癥因子和趨化因子來發揮其促進炎癥反應的功能[4]。IL-17A 與細胞表面受體 IL-17RA 結合，招募 IL-17RC 形成異源二聚體作為受體，介導下游信號通路。IL-17 與其受體結合后能激活 TNF 受體相關因子 6（TNF-receptor associated factor 6，TRAF6）。IL-17 與 IL-1 及 TNF 共用相同的轉錄途徑，它可以激活 NF-κB 和 3 個絲裂原活化蛋白（MAP）酶，包括 ERK1、ERK2、JNK、p38。這些通路在滑膜細胞和軟骨細胞中都有發現。

2 IL-17 相關的疾病

越來越多的研究發現，IL-17 與多種炎癥疾病相關，針對 IL-17 靶點的藥物研究也逐步增多，目前臨床上主要針對的適應證有銀屑病、銀屑病關節炎和強直性脊柱炎等。

2.1 銀屑病

2.1.1 銀屑病概述 銀屑病是一種遺傳與環境共同作用誘發，免疫介導的慢性、復發性、炎癥性及系統性疾病，典型臨床表現為鱗屑性紅斑或斑塊，局限或廣泛分布，無傳染性，治療困難，常罹患終身。臨床分為尋常型銀屑病、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病和關節病型銀屑病 4 種類型，其中以尋常型銀屑病最為常見[6]。銀屑病常與一些系統性疾病相關聯，如代謝綜合征、心血管疾病等，常因疼痛、瘙癢、搔刮后出血等表現，嚴重影響人們的生活質量并帶來巨大的心理負擔。

2.1.2 銀屑病的流行病學 目前自然人群銀屑病患病率約為 2%[7]，但在不同種族中的患病率存在著明顯差異。據統計，歐洲患病率最高的是丹麥（2.9%），美國患病率在 2.2% ～ 2.6% 之間，每年約有 15 萬新增病例[8]，而亞洲患病率較低約為 0.3%[9]。1984年我國銀屑病流行病學調查發現北方（0.227%）患病率略高于南方（0.153%）[10]，2008年中國六省市銀屑病流行病學調查發現總患病率為 0.47%[11]，目前我國患病率呈現逐年增高的趨勢。男女患病率大體相同，銀屑病可以在任何年齡段發病，但發病高峰年齡為 15 ～ 30 歲[12]。目前，我國有逾 650 萬銀屑病患者，約 30% 病情已發展為中重度。

2.1.3 銀屑病的發病原因及發病機制 銀屑病病因復雜，發病機制尚不完全明確，近年來研究認為其病因與遺傳、環境及免疫等多種因素相關。據報道，銀屑病遺傳率為 60% ～ 90%，是所有多因素遺傳病中遺傳率最高的疾病之一[13]。免疫系統異常是銀屑病皮損組織的特征性表現之一，也是銀屑病發病機制研究的主要切入點[14]。目前發現的參與銀屑病發病的 T 細胞亞群主要有 CD4+Th1 細胞、Th17 細胞和 Th22 細胞等。這些特定亞群的 T 淋巴細胞遷移至皮膚組織，釋放多種細胞因子導致免疫功能異常，從而促進銀屑病的發生發展[15]。研究表明，IL-23/Th17/IL-17 軸是銀屑病發病機制中的關鍵環節[16]。IL-17 通過刺激抗微生物肽、促炎性細胞因子及趨化因子的釋放，在宿主對抗外界病原體的固有免疫防御機制中發揮重要作用[17]。銀屑病或其他局部炎癥患者皮損處 Th17 細胞分泌的 IL-17A 與表皮角質細胞表面的 IL-17R 結合后使得角質細胞釋放促炎癥介質，招募更多的 Th17 細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞以及淋巴細胞，從而建立了一個維持銀屑病或其他局部炎癥患者皮損處炎癥反應的反饋回路。有研究者認為銀屑病患者血清中 IL-17 的濃度與疾病的活動性相關[14]。因此，IL-17 是一個理想的局部炎癥治療靶點[18]。

2.2 銀屑病關節炎

2.2.1 銀屑病關節炎概述 銀屑病性關節炎（psoriatic arthritis，PsA）是一種與銀屑病相關的慢性、炎癥性關節炎， 患者臨床可表現為寡關節炎或多關節炎，部分患者可有骶 髂關節炎和（或）脊柱炎，附著點炎、指（趾）炎、非對 稱性寡關節炎的特征性表現。PsA 的具體表現形式復雜、多變，且致殘率非常高，嚴重影響患者的工作能力和生活質量[19]。

2.2.2 銀屑病關節炎的流行病學 世界各國的 PsA 流行病學研究顯示，PsA 在美國的患病率從 0.06% ～ 0.25% 不等，在土耳其和捷克的患病率約為 0.05%，瑞士的患病率約為 0.21%，在布宜諾斯艾利斯的患病率為 0.07%，在中國患病率為 0.02%；雖然 PsA 在普通人群中發病率較低，但在銀屑病患者中很常見，患病率為 6% ～ 41% 不等；據估計，PsA 影響全球多達 5000 萬人。在診斷為銀屑病后，隨著時間的延長，銀屑病性關節炎患病率遞增，據研究統計，診斷為銀屑病后的 5年、10年和 20年，PsA 發病率分別為 1.7%、3.1% 和 5.1%[20]。

2.2.3 銀屑病關節炎的現有治療策略 PsA 治療的主要目的是控制炎癥、預防關節損傷和失能。治療方法主要包括非藥物治療、對癥治療和藥物治療。通常而言，腫瘤壞死因子抑制劑（tumor necrosis factor inhibitor，TNFi）優于白細胞介素-17 抑制劑（interleukin-17 inhibitor，IL-17i），IL-17i 優于 IL-12/23i，生物制劑單藥治療優于聯合治療[21]。

2.3 強直性脊柱炎

2.3.1 強直性脊柱炎概述 強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性炎癥性疾病，主要侵犯骶髂關節、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關節，并可伴發關節外表現。嚴重者可發生脊柱畸形和關節強直[22]?；颊弑憩F為腰背部疼痛、僵直，合并外周關節炎、眼葡萄膜炎、炎性腸病等[23]。

2.3.2 強直性脊柱炎的流行病學 AS 流行病學不同地區患病率有所不同。研究顯示：AS 在中國的患病率約為 0.3%，在瑞典的患病率為 0.18%，在加拿大的患病率為 0.6%，在墨西哥的患病率約為 0.09%，美國的患病率約為 0.23%，在法國的患病率約為 0.43%。非放射性軸性脊椎骨關節炎患者可向 AS 進展，估計 5年內和 10年內進展為 AS 的患病率分別為 5.1% 和 19%[24]。該病患病率較高、且致殘率高，是較嚴重的公共衛生問題。

2.3.3 強直性脊柱炎的發病原因及發病機制 AS 的發病原因及發病機制尚不十分明確，目前認為其病因及病機相關因素主要包括遺傳、環境及免疫等。人類主要組織相容性復合體（MHC）中的 HLA-B27 基因的表達與 AS 有高度相關性，在發病因素中占主導地位[25]。AS 患者高表達 TNF-α、IL-17 和 IL-23 等細胞因子，是 AS 發病機制中重要的細胞因子[25-26]。

2.3.4 強直性脊柱炎的治療策略 AS 的主要治療手段包括：非藥物治療、藥物治療和手術治療。2015年美國風濕病學會 AS 指南采用的策略為：①推薦將非甾體類抗炎藥 NSAIDs 作為 AS 的首選用藥；②對 NSAIDs 無反應的AS 患者推薦使用 TNF 抑制劑；③對于已經使用 NSAIDs仍病情活動，但又禁忌使用 TNF 抑制劑的 AS 患者推薦使用慢作用抗風濕藥柳氮磺吡啶和帕米磷酸鹽；④糖皮質激素不推薦全身使用，而對于符合條件的 AS 患者推薦局部應用糖皮質激素[27]。

表2 以 IL-17 為靶點的已上市單克隆抗體藥物

3 IL-17 靶點的單抗類藥物

隨著人們對 IL-17 越來越了解，對其相關的疾病研究越來越深入，不少藥企開始研究針對 IL-17 的治療藥物。以全球首個獲批的 Secukinumab 為代表的 IL-17 抑制劑開啟了銀屑病等自身免疫疾病治療的新篇章，突破了生物制劑只能作為二線系統性療法的瓶頸。據了解，目前針對 IL-17A 和（或）IL-17F 的藥物療效顯著，在研的和已上市的產品以單克隆抗體類藥物為主。

3.1 已上市的 IL-17 抑制劑

目前，FDA 已批準上市的抗 IL-17A 單抗類藥物有 Secukinumab（Cosentyx?）和 Ixekizumab（Taltz?），可用于治療斑塊型銀屑病、銀屑病關節炎和強直性脊柱炎，兩者均于 2019年獲得 NMPA 批準在中國上市；Netakimab（Efleira?）于 2019年在俄羅斯批準用于銀屑病。此外，Brodalumab（Siliq?）為 IL-17RA 抑制劑，已于 2017年在美國批準上市，詳見表 2。

IL-17 抑制劑在進入臨床后，顯示了療效好、副作用小等優點。以中國上市的兩個 IL-17 抑制劑為例：在 Cosentyx?（Secukinumab）的 III 期臨床 FIXTURE 試驗中， Secukinumab 150 mg、Secukinumab 300 mg 和 Etanercept（依那西普）組治療 12 周后，3 組的 PASI75 分別為 67%、77% 和 44%，均顯著高于安慰劑組 5%。IGA 改善率分別為 51%、63% 和 27%，也均顯著高于安慰劑組 3%。同時，Secukinumab 150 mg 和 300 mg 組 PASI75 指標和 IGA 改善率均顯著高于依那西普組。在 Ixekizumab（Taltz?）的 III 期臨床試驗 UNCOVER 的一項研究中，分為 Ixekizumab q2w 組（首劑量 160 mg，隨后 80 mg， 2 周/次）、Ixekizumab q4w 組（首劑量 160 mg，隨后 80 mg，4 周/次）、安慰劑組，依那西普 50 mg/次，2 周/次。治療 12 周后，Ixekizumab 組的 PASI75 和 sPGA 改善率均顯著優于依那西普。

Secukinumab 在中國 III 期研究的 52 周數據公布顯示，這項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗，入組中國患者 441 例，評估了 Secukinumab 治療中國中重度斑塊狀銀屑病患者的長期療效和安全性?；颊甙凑?2:1:1 隨機 分組，分別皮下注射 Secukinumab 300 mg（n = 221），Secukinumab 150 mg（n = 110），安慰劑（n = 110）。經過 52 周的觀察，Secukinumab 在中國患者中療效持久，在安全性方面也表現良好。

Secukinumab 最常見（＞ 1%）的不良反應是鼻炎、腹瀉和上呼吸道感染。Ixekizumab 最常見（≥ 1%）的不良反應是注射部位反應、上呼吸道感染、惡心和真菌感染。該類藥物可能增加感染的風險，也可能加重克羅恩病，在臨床使用中，還應對結核（TB）感染患者進行評估，且在治療過程中應避免使用活疫苗[28-29]。

3.2 國內外在研的 IL-17 抑制劑

除了已上市的品種外，國內外還有多家機構投入資源開展針對 IL-17A 和（或）IL-17F 的藥物研發，例如研發較快的單抗是 UCB 的 Bimekizumab、AbbVie 的 ABT-122，二者均已開展了臨床 III 期研究，近期已申報上市。據報道，UCB 之前公布了評估 Bimekizumab 治療中度至重度慢性斑塊型銀屑病成人患者 III 期臨床研究 BE SURE 的陽性結果。該研究將 Bimekizumab 與 Humira（修美樂，通用名：阿達木單抗）進行了比較，結果顯示，研究達到了全部主要和次要終點。Bimekizumab 是一種具有雙重作用機制的分子，可同時中和 IL-17A 和 IL-17F。

同時，隨著我國生物醫藥技術的高速發展，國內也有多家有實力的機構開展了針對 IL-17A 和（或）IL-17F 的單抗研發。國內目前已有 8 家企業申報 IND（收集自 NMPA 官方數據），見表 3。

表3 我國在研的以 IL-17 為靶點的單克隆抗體藥物

4 展望

目前，雖然臨床上的藥物治療還不能徹底治愈銀屑病等自身免疫疾病，但大部分藥物能抑制臨床癥狀，改善患者的生活質量。針對自身免疫疾病的生物制劑發現以來，以阿 達木單抗、依那西普、英夫利西單抗等為代表的 TNF 靶點抑制劑多年占據著主要市場。隨著人們對自身免疫疾病的 相關靶點的更深入研究，以 IL-17 為靶標的藥物在臨床上表現日益突出，開啟了自身免疫疾病的新時代。Cosentyx 和 Taltz 最初進入市場時的售價較高，雖然國內價格降低 3000 ～ 4000 元/支，但一年或長期使用的價格對大眾而言仍然有負擔。隨著我國在生物醫藥領域的投入不斷加大，專業人才培養的不斷加強，國內涌現出大批擁有自主知識產權、自主研發能力的機構，在策略上能夠迅速布局跟進新靶點藥物的研發。相信在不久的將來，由我國自主研發的 IL-17 靶點的單抗類藥物也會進入市場，為廣大患者提供更多經濟實惠、療效保障的選擇。