長期吸煙者腦功能、網(wǎng)絡及度中心度研究進展

黃薈玉，張 勇，程敬亮，許 珂，文萌萌

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院磁共振科，河南 鄭州 450052)

煙草危害是當今世界面臨的最大公共衛(wèi)生問題之一，是全球可預防死亡的首要原因，每年約600多萬人死于吸煙相關疾病[1]。中國男性吸煙率高達52.1%[2]。研究[3]表明吸煙與肺氣腫、大多數(shù)的肺癌、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病和心腦血管疾病密切相關。事實上煙草依賴是一種心理成癮和生理成癮疊加的慢性疾病，吸煙時慢性尼古丁接觸導致神經(jīng)適應并促使持續(xù)吸煙，其神經(jīng)生理學依據(jù)為尼古丁致尼古丁乙酰膽堿受體表達上調(diào)，強化尼古丁與中腦皮質(zhì)邊緣多巴胺系統(tǒng)的相互作用，直接或間接導致了尼古丁依賴，進而強迫性地尋求和吸食香煙。戒煙時，由慢性尼古丁暴露而維持的神經(jīng)穩(wěn)態(tài)被破壞，導致一系列情緒變化和軀體癥狀。吸煙渴求是尼古丁依賴的重要癥狀之一，由戒煙引發(fā)，吸煙可緩解，故任何關于吸煙的提示，如香煙氣味、他人吸煙以及自身情緒狀態(tài)等均可導致復吸；而尼古丁戒斷癥狀(如言語和工作記憶受損等)是導致戒煙困難的首要原因。目前大范圍控煙被認為是“最緊迫的當務之急”，了解吸煙的內(nèi)在機制，有針對性地指導、干預戒煙則是首要任務。近年來，靜息態(tài)功能MRI(functional MRI，fMRI)廣泛用于研究疾病所致腦功能與網(wǎng)絡改變[4]，發(fā)現(xiàn)煙草依賴與大腦獎賞回路的改變密切相關[5]。最新提出的腦功能網(wǎng)絡研究方法——度中心度(degree centrality, DC)是一種基于圖論原理計算腦網(wǎng)絡拓撲屬性的方法，可刻畫大腦整個連接矩陣內(nèi)一個腦區(qū)與其余腦區(qū)間的瞬時功能連接數(shù)量，用以分析體素水平上節(jié)點在網(wǎng)絡中的中心程度[6]。本文圍繞長期吸煙者腦結(jié)構(gòu)、功能、網(wǎng)絡及DC的研究進展進行綜述。

1 長期吸煙者腦結(jié)構(gòu)研究

擴散張量成像可無創(chuàng)性探究活體白質(zhì)纖維束完整性，對水分子擴散特性非常敏感，其水分子擴散各向異性(fractional anisotropy, FA)值能評價白質(zhì)纖維束完整性，其已成為觀察局部腦白質(zhì)性質(zhì)的常用工具。HUANG等[7]以擴散張量成像和FA值為衡量白質(zhì)完整性的標準，發(fā)現(xiàn)煙草依賴者右側(cè)內(nèi)囊后肢、右上放射冠、右后放射冠、右側(cè)上縱束、右側(cè)下縱束和下額枕束、穹隆FA值均減低，且與吸煙指數(shù)等呈負相關。ZHANG等[8]關于慢性吸煙與精神分裂癥的研究結(jié)果表明2種疾病同時存在前額葉皮層、紋狀體和丘腦FA值降低，可損害大腦網(wǎng)絡的連通性，與MORAN等[9]采用功能連接方法獲得的結(jié)果一致。錢微[10]采用MR三維成像及擴散張量成像技術觀察慢性吸煙者和不吸煙者腦結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)2者間腦灰質(zhì)體積及白質(zhì)FA值均存在差異，慢性吸煙組右側(cè)丘腦、右側(cè)中央后回灰質(zhì)、右側(cè)顳葉梭狀回、雙側(cè)小腦后葉體積明顯減小，而戒煙成功組左側(cè)邊緣葉(鉤狀回)和右側(cè)額中回灰質(zhì)體積較戒煙失敗組明顯增加。時園園等[11]指出，煙草依賴者存在大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)體積改變，且頂下葉相關的結(jié)構(gòu)協(xié)變網(wǎng)絡異常。吸煙對腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)和白質(zhì)完整性均有一定程度影響。顳葉白質(zhì)完整性與慢性吸煙者戒斷相關[10]，提示大腦某些結(jié)構(gòu)特性可作為預測戒斷和復吸的重要生物學標志物,為進一步研究煙草成癮者腦損傷提供了新思路。

2 長期吸煙者腦功能研究

煙草作用于多種腦神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)活動，其中尼古丁是導致成癮的主要物質(zhì)，通過與煙堿乙酰膽堿受體結(jié)合，增加多巴胺、5-羥色胺釋放，并抑制其再攝取；且對多巴胺能活性亦有影響，可增加腹側(cè)紋狀體多巴胺濃度，故吸煙可致紋狀體中的多巴胺與受體結(jié)合增加；尼古丁通過增強中腦邊緣葉和中腦皮質(zhì)多巴胺途徑中的多巴胺信號傳導而增強神經(jīng)生物電信號，導致成癮。

此外，尼古丁還可影響吸煙者的認知功能，包括注意力和記憶力。既往研究[12]探討吸煙相關大腦回路機制及急性尼古丁接觸和慢性尼古丁依賴對認知功能和認知表現(xiàn)的影響，發(fā)現(xiàn)尼古丁依賴吸煙者存在認知功能損害，而非尼古丁依賴吸煙者的認知功能增強。慢性吸煙與老年人認知能力下降和患癡呆風險增加有關[13]。DO等[14]發(fā)現(xiàn)青少年對煙草的神經(jīng)敏感性比成人高，通過增加腹側(cè)紋狀體和上頂葉間的功能耦合介導吸煙渴求，在線索誘導的吸煙渴求反應中吸煙者背外側(cè)前額葉皮層激活相對減少。VALENTINE等[15]發(fā)現(xiàn)增強認知能力可有效輔助戒煙。D'SOUZA等[16]指出，尼古丁和其他乙酰膽堿受體對治療精神分裂癥相關認知缺陷有效。

以上表明尼古丁誘導的認知行為改變與皮質(zhì)下區(qū)域(如基底神經(jīng)節(jié)和丘腦)活動增加及額頂葉皮質(zhì)活動增加或減少相關，其對腦功能的影響不是通過單個神經(jīng)解剖學位置或機制來增強執(zhí)行功能，而是通過調(diào)節(jié)多個腦網(wǎng)絡和傳輸系統(tǒng)來實現(xiàn)。

3 長期吸煙者腦網(wǎng)絡研究

有學者[17-18]通過分析BOLD信號波動與時間的相關性來評估靜息態(tài)腦網(wǎng)絡的變化，發(fā)現(xiàn)煙草對大規(guī)模腦網(wǎng)絡具有影響；煙草相關腦網(wǎng)絡參與認知活動，并與腦結(jié)構(gòu)和功能改變密切相關。COLE等[18]觀察尼古丁替代對戒煙者默認網(wǎng)絡和執(zhí)行控制網(wǎng)絡的相互作用，指出執(zhí)行網(wǎng)絡和默認網(wǎng)絡2個大腦網(wǎng)絡間存在負相關的活動模式：前者于注意力要求嚴格的認知任務中激活；而后者于靜息態(tài)激活，且在執(zhí)行認知任務期間經(jīng)常被停用，其網(wǎng)絡失活度越大，任務績效越好。TANABE等[19]分析了尼古丁貼劑對非吸煙者靜息態(tài)默認網(wǎng)絡和視覺注意網(wǎng)絡活動度的影響，發(fā)現(xiàn)即使沒有明確任務，尼古丁亦會抑制默認網(wǎng)絡的活動，并增加視覺注意網(wǎng)絡中紋外區(qū)域的活動，提示尼古丁的認知效應涉及腦網(wǎng)絡活動改變(從處理內(nèi)部信息的網(wǎng)絡轉(zhuǎn)變?yōu)樘幚硗獠啃畔⒌木W(wǎng)絡)。WYLIE等[20]采用網(wǎng)絡拓撲技術探究煙草對腦網(wǎng)絡的影響，發(fā)現(xiàn)急性尼古丁接觸可提高網(wǎng)絡局部效率。FROELIGER等[21]通過決策試驗和線索反應性試驗發(fā)現(xiàn)吸煙者在消極情緒干擾時額頂葉注意網(wǎng)絡激活，且決策試驗顯示任務的準確性與執(zhí)行控制網(wǎng)絡中前扣帶回皮層和額下回的激活呈正相關。尼古丁對網(wǎng)絡動力學影響的神經(jīng)影像學研究結(jié)果與“內(nèi)源性膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)大腦信息處理”的觀點相同，并與來自基底核的全局膽堿能投射的神經(jīng)解剖學證據(jù)相符合。

4 DC原理及研究進展

大腦由復雜的大規(guī)模網(wǎng)絡組成，其特點是區(qū)域間相互作用。可通過計算連接到某個節(jié)點的鏈路數(shù)量來衡量其在網(wǎng)絡中的相對重要性。DC為直接描述節(jié)點在網(wǎng)絡中重要性的方法，是基于圖論的體素層面研究，即給定節(jié)點(體素)與全腦其余節(jié)點直接連接的數(shù)量，直接連接數(shù)量越多，節(jié)點的中心性越高。DC具有以圖論一次分析全腦網(wǎng)絡的優(yōu)點，具有較高的敏感度、特異度和可重復性[22]，已越來越多地用于探索精神相關疾病的神經(jīng)因素[23]和認知活動[24]。DC反映節(jié)點對整個大腦區(qū)域的影響程度，強調(diào)體素水平的網(wǎng)絡改變，體現(xiàn)了大腦網(wǎng)絡樞紐在網(wǎng)絡信息傳播中的能力，是一種大腦所有空間單位(體素)連接狀態(tài)的直觀索引，可用于快速評估整個大腦功能連接狀態(tài)和整體網(wǎng)絡。

DC不受區(qū)域選擇或網(wǎng)絡定義的限制，無需手動勾畫，可廣泛用于量化評估全腦連通狀態(tài)，可靠性高度，有助于診斷疾病，目前已在多種疾病的研究中展現(xiàn)其優(yōu)越性，卻鮮有以DC評估吸煙者腦網(wǎng)絡的相關報道。WHEELER等[25]證實DC用于描述精神分裂癥腦功能連接組節(jié)點屬性的可靠性。王輝等[26]采用DC方法構(gòu)建并分析基底節(jié)區(qū)腦梗死患者的腦功能連接網(wǎng)絡，發(fā)現(xiàn)對照組腦功能網(wǎng)絡中DC值高的節(jié)點(如楔前葉、扣帶回后部、雙側(cè)基底節(jié)和丘腦)分布對稱，進一步證實了DC方法對人腦功能連接組節(jié)點屬性描述的可靠性。LI等[27]以DC圖實現(xiàn)了采用全腦連通性指標區(qū)分單雙相抑郁癥。GUO等[28]以DC與基于種子點的功能連接分析相結(jié)合以分析阿爾茨海默病抑郁癥患者的全腦功能網(wǎng)絡的交互模式，發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)額中回、前中央和中央后回DC值降低，功能連接相應降低。亞臨床抑郁癥患者功能連接改變區(qū)域DC值變化可用于鑒別診斷[29]。癲癇兒童默認網(wǎng)絡、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、后扣帶回皮層、楔前葉、中顳葉皮質(zhì)和丘腦DC值亦增加[30]。通過測量癲癇患者重要中樞區(qū)域的DC值可預測手術效果[31]，一項對癲癇患者的研究發(fā)現(xiàn)術后無癲癇發(fā)作的患者腦網(wǎng)絡在整體上更為一體化，并表現(xiàn)出更高的度中心性。因此，DC改變很可能是功能連接程度改變的代償，連接強度減弱的節(jié)點通過提高連接密度維持功能，反之亦然[32]。

綜上所述，長期吸煙導致大腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡改變是成癮過程發(fā)展和維持的關鍵，且吸煙與精神分裂癥、抑郁癥等其他精神疾病間存在相互聯(lián)系與協(xié)同效應。基于圖論的DC方法可大尺度定量分析全腦網(wǎng)絡，關注發(fā)生病理生理改變的具體腦區(qū)，是一種可靠的度量全腦網(wǎng)絡的方法，有望作為尼古丁依賴的生物學指標用于預測吸煙、戒煙、復吸，從而有計劃、有步驟、有針對性地指導和干預煙草使用。